Genética y tratamiento de la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA)
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es la enfermedad neurodegenerativa con peor pronóstico (junto con la enfermedad priónica), con una vida media desde el diagnóstico a la muerte de 2-5 años. Conocida también como enfermedad de Lou Gehrig, en el mundo anglosajón y Canadá, o enfermedad de Charcot, en el mundo francófilo, esta enfermedad de motoneurona tiene dos formas prevalentes:
- la bulbar, con afectación del habla y la deglución
- la que afecta más a los miembros superiores e inferiores, tras cuya evolución sobreviene la parálisis, la insuficiencia respiratoria y la muerte.
El 15% de los casos de ELA son familiares, con un importante componente genético; y el resto son casos esporádicos, que, aparentemente, se manifiestan por primera vez en la familia. Las mutaciones genéticas más frecuentes se encuentran en los siguientes genes: C9orf72 (20-50%), SOD1 (10-20%), TARDBP (5%), FUS (5%), OPTN (4%), VCP (2%), DCTN1 (1%) y otros genes cuyas mutaciones aparecen con una frecuencia inferior al 1% (MAT3, HNRNPA1, UBQLN2, SQTM1, TBK1, ANG, PFN1, CHCHD10, TUBA4A). Las mutaciones en estos genes, junto con diversos factores de riesgo externos, son responsables de la ELA familiar y la ELA esporádica, cuya patogenia se caracteriza por neurodegeneración selectiva asociada a excitotoxicidad por glutamato, daño mitocondrial, autofagia, alteraciones del metabolismo oxidativo, trastorno del transporte axonal y disfunción de microglía y astroglía, todo lo cual precipita una cascada de deterioro neuronal acelerado que acaba con la vida del paciente en pocos años.
La ELA es incurable, pero hay dos medicamentos aprobados por la FDA que retrasan el curso de la enfermedad: Riluzol (Rilutek) y Edaravone (Radicava). Ante la escasez de recursos terapéuticos, se ha iniciado una búsqueda urgente de tratamientos posibles, revisando fármacos ya aprobados por las autoridades sanitarias para el tratamiento de otras dolencias, con el fin de comprobar si alguno de ellos es útil en la ELA. Entre estos fármacos, actualmente en estudio, destacan los siguientes: Ácido tauroursodeoxicólico, Mexilene, Ezogabine, Dimetil-fumarato, Interleukina-2 (IL-2), Triumeq (Dolutegravir, Abacavir, Lamivudina), Ibudilast (MN-166), Tamoxifeno, Memantina, Perampanel, Rasagilina, Masitinib, Metilcobalamina y Arimoclomol. Otras alternativas en las que se está trabajando son la terapia con células madre, la terapia génica, oligonucleótidos antisentido y la edición génica con técnicas CRISP-Cas9.
Referências
- Kiernan MC et al. Improving Clinical trial outcomes in amyotrophic lateral sclerosis. Nature Reviews Neurology 2021; 14:104-118