El Dr. Cacabelos reflexiona sobre las enfermedades neurodegenerativas y analiza los tratamientos para el Parkinson y nuevas alternativas terapéuticas para combatir la enfermedad.

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Atremorine: Vivir en libertad

Ramón Cacabelos, M.d., Ph.D., DM, Sci.
Catedrático de Medicina Genómica

Lo más importante a la hora de buscar soluciones a una enfermedad es entender su causa para luego poder combatirla eficazmente.

No es buena idea matar el síntoma, creyendo con ello que eliminamos la enfermedad; y esto es válido prácticamente para cualquier dolencia humana.

Ante un dolor de cabeza, tripa o huesos, la solución no es quitar el dolor; con ello sólo nos estamos privando de una información exquisita que nuestro cuerpo nos da para saber por donde nos viene el enemigo.

Es cierto que cuando algo duele, lo primero que deseamos es que la molestia desaparezca y para ello tomamos lo que sea; pero por muy humano que parezca este proceder (por nuestra alta sensibilidad al dolor y escasa tolerancia al sufrimiento), desde un punto de vista médico es un error que se comete frecuentemente.

Ante una infección, lo que hay que hacer es matar al microbio que la causa y bajar la fiebre; ante un golpe, eliminar la inflamación y el dolor; ante una hemorragia, cortar el sangrado y reponer el fluido sanguíneo si la pérdida ha sido grande.

¿Y ante una enfermedad degenerativa? Si desconoces su origen lo que queda es probar por ensayo y error con lo que tengas a mano; si sospechas su causa, buscar una hipótesis de trabajo para intentar neutralizar el mecanismo patogénico que la provoca. El dilema con todas las enfermedades de la vida adulta y la vejez es que son el resultado de la acumulación gradual de defectos que poco a poco van minando nuestra salud hasta acabar con ella. Esto es aplicable a las enfermedades del corazón, del cerebro y al cáncer, los tres “killers” que matan al 80% de las personas en el mundo desarrollado.

Enfermedades neurodegenerativas

En el entorno de las enfermedades neurodegenerativas, el Alzheimer y el Parkinson son dos enfermedades paradigmáticas, de alta prevalencia, alto coste sociofamiliar y socioeconómico, y alta discapacidad:

  • el Parkinson limitando nuestros movimientos;
  • el Alzheimer arruinando nuestra memoria y nuestra dignidad al no permitirnos saber quienes somos, de donde venimos y a donde vamos

Casi todas las enfermedades degenerativas comparten una serie de aspectos comunes:

  • (i) son el resultado de la convergencia de factores genéticos, epigenéticos y medioambientales que desencadenan una cascada de eventos deletéreos en nuestro cerebro que, con el tiempo, nos discapacitan
  • (ii) aunque sus síntomas aparecen en la edad adulta y comienzo de la vejez, en realidad están minando nuestro cerebro durante décadas, antes de dar síntomas y, cuando los dan, ya ha muerto tal cantidad de neuronas que ningún tratamiento convencional puede resucitarlas, con la consecuente ineficacia terapéutica y deterioro progresivo e irreversible
  • (iii) muchas de estas enfermedades destruyen nuestras neuronas debido al acúmulo gradual de sustancias tóxicas que con los años se van formando o depositando en nuestro cerebro, matando las neuronas
  • (iv) su diagnóstico no siempre es fácil y carecemos de biomarcadores infalibles que nos permitan confirmar con seguridad un diagnóstico de certeza
  • (v) lo peor es que ninguna tiene un tratamiento curativo, con lo cual nuestro futuro está marcado por la discapacidad progresiva y la fuga a ninguna parte

Parkinson

En el caso del Parkinson sabemos que hay formas familiares, tanto de manifestación precoz como esporádicas en la vida adulta, que se relacionan directamente con múltiples defectos en el genoma. Estos defectos se acumulan en determinadas familias en las cuales la enfermedad se manifiesta generación tras generación con mayor o menor penetrancia.

Pero gran parte de los casos ocurren por daño tóxico, traumático o vascular. Se ven en agricultores expuestos a pesticidas y herbicidas; en personas sometidas a tratamientos crónicos con fármacos que dañan las neuronas dopaminérgicas, como es el caso de muchos pacientes psiquiátricos tratados durante años con neurolépticos; el abuso de antieméticos y medicamentos para regular el tránsito intestinal. Se ven en boxeadores y deportistas sometidos a microtraumas cerebrales a lo largo de su carrera profesional. Se ven en personas con daño microvascular debido a episodios isquémicos o trombóticos por problemas cardíacos, múltiples operaciones y anestesias, crisis hipertensivas mal controladas, situaciones de stress, o enfermedades vasculares que dañan específicamente las pequeñas arterias que irrigan los ganglios de la base donde se encuentran las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, cuya lesión es responsable de la aparición de los síntomas que caracterizan al Parkinson (temblor, rigidez, bradicinesia). Con el tiempo van apareciendo otros síntomas; unos son consecuencia de los tratamientos farmacológicos que reciben los pacientes; otros son propios de la evolución natural de la enfermedad; pero lo inexorable es el deterioro progresivo y la discapacidad gradual.

La principal reflexión ante este tipo de enfermedad degenerativa es doble:

  • (i) si la enfermedad se está gestando 20 ó 30 años antes de dar síntomas, habiendo formas de predecirla, no tiene sentido esperar a que se manifieste para combatirla. En este caso es obvio que la intervención más eficaz es la prevención, evitando aquellos factores de riesgo que contribuyen al daño neuronal, y actuando profilácticamente con fármacos y/o bioproductos que protejan a las neuronas condenadas a muerte por causa genética o expuestas a daño por tóxicos, traumas o falta de oxígeno.
  • (ii) Una vez que la enfermedad da la cara y muestra su cuadro clínico, hay que aplicar fórmulas terapéuticas que cumplan 3 funciones:
    • (1) proteger a las neuronas para que no sigan muriendo
    • (2) neutralizar los síntomas incapacitantes de la enfermedad
    • (3) evitar que el tratamiento de enfermedades intercurrentes interfiera con el tratamiento antiparkinsoniano

Es importante que la comunidad médica y los ciudadanos empiecen a darse cuenta de que podemos estar enfermos sin tener síntomas.

Esto van contra un dogma absurdo de la medicina clásica que asume irreflexivamente que sin síntomas no hay enfermedad. Uno puede estar muriendo de un cáncer sin notar absolutamente nada. Uno puede estar gestando el atasque de sus arterias coronarias durante años sin que el electrocardiograma indique nada ni haya síntomas de sospecha de un angor o un infarto de miocardio, hasta que el corazón de forma traicionera te fulmina. Uno puede estar cociendo un ictus sin alarmas clínicas aparentes. Uno puede estar muriendo sin saberlo. Asumido esto, hace falta entender que hoy día la medicina genómica y la epigenética médica disponen de herramientas para anticiparnos a esta situación de ignorancia o negligencia, con la posibilidad de identificar riesgos muchos años antes de que aparezcan los síntomas e intervenir precozmente para retrasar la enfermedad o, en el mejor de los casos, evitar que se manifieste.

Tratamientos antiparkinsonianos

La historia del Parkinson y de los tratamientos antiparkinsonianos es un episodio elegante de la historia de la medicina contemporánea de la que se pueden extraer importantes conclusiones para el presente y para el futuro.

De todas las enfermedades del cerebro, junto con los trastornos mentales en los que la psicofarmacología ha transformado la vida de muchos pacientes, quizá la enfermedad de Parkinson sea, en gran medida, un paradigma de éxito terapéutico que, aún siendo parcial, es un ejemplo admirable de progreso científico. Pero como todo en la vida, esta historia también está llena de claroscuros de los que hay que aprender para el futuro.
La protagonista de esta historia es la levodopa (L-Dopa), el todavía insuperable standard terapéutico que permitió aliviar los síntomas de los pacientes parkinsonianos desde los años sesenta del siglo XX hasta el presente, mejorando la calidad de vida y aportando un aliento de esperanza a quienes sufren Parkinson.
La L-Dopa es el isómero natural del aminoácido 3,4-dihidroxifenilalanina, sintetizado por primera vez en el laboratorio por Casimir Funk (1884-1967) en 1911. Markus Guggenheim (1884-1967) fue quien primero la aisló del fruto de Vicia faba en 1913, cuando trabajaba en Hoffman-La Roche. En 1939, Peter Holtz (1902-1970) demostró que la L-Dopa se transformaba en dopamina por acción de la enzima Dopa-decarboxilasa. Holtz y Credner inyectaron por vía intravenosa 50 mg de L-Dopa a un voluntario y vieron que modificaba la tensión arterial. Oleh Hornykiewicz, nacido en 1926 en la Galicia entonces de Polonia (ahora de Ucrania), fue quien primero demostró la presencia de dopamina en el cerebro humano y cómo los niveles de dopamina eran extremadamente bajos en las neuronas de la “pars compacta” de la sustancia negra de los ganglios de la base en pacientes con Parkinson. Este hallazgo cimentó la base para sostener la hipótesis de que la enfermedad de Parkinson era un trastorno hipodopaminérgico debido a la destrucción de las neuronas que sintetizaban la dopamina y que regulaban el movimiento en los ganglios de la base del cerebro. Unos años antes, Carlsson, Lindquist y Magnusson vislumbraron la ruta catecolaminérgica del cerebro: la L-Dopa se convierte en Dopamina, la dopamina en noradrenalina (norepinefrina) y la noradrenalina en adrenalina (epinefrina). La reserpina, que elimina la dopamina del cerebro, produce catalepsia y la L-Dopa neutraliza los efectos de la reserpina. Sano en Japón y Bertler y Rosengren, trabajando en el laboratorio de Carlsson en Suecia, demostraron la presencia de dopamina en el cerebro de animales en 1959 y comprobaron que la mayor cantidad de dopamina se concentraba en el striatum, especialmente en el núcleo caudado y en el putamen. Los trabajos de Arvid Carlsson merecieron el Premio Nobel de Medicina del 2000, junto con Paul Greengard y Eric Kandel, premiados por otros estudios en neurociencias (neurotransmisores y sistema visual). La Academia Nobel se olvidó de Hornykiewicz, que fue uno de los científicos que más hizo por el Parkinson en los años 1960-1970. Él propuso reponer el déficit de dopamina cerebral, que no atraviesa la barrera hematoencefálica, con su precursor L-Dopa y utilizó la vía intravenosa, ya experimentada en 1960 por Degkwitz en Alemania para eliminar los efectos de la reserpina. Junto con Walther Birkmayer (1910-1996), jefe de neurología en el asilo municipal de Lainz-Viena, inyectaron 50-150 mg de L-Dopa en suero salino a 21 pacientes con Parkinson o parkinsonismo post-encefalítico, con resultados espectaculares tras la primera inyección. A partir de ahí, muchos colegas se subieron al carro y empezaron a prescribir L-Dopa a los pacientes con Parkinson, mientras que otros (como casi siempre ocurre con los grandes descubrimientos científicos) denigraron a Hornykiewicz hasta el extremo de que llegó a renegar de la L-Dopa, afirmando que su tratamiento no era eficaz. Con la controversia instalada, entre partidarios y detractores, saltó a la palestra George Cotzias (1918-1977), un Cretense educado en Atenas y afincado en Harvard, que acabó con las disputas al demostrar la eficacia de la L-Dopa en el Parkinson, tras la realización de varios ensayos clínicos de gran éxito (avalados por el marketing y el prestigio de su posición en Harvard). Después de los estudios de Cotzias en 1969, otros autores, como Melvin Yarh y M. Hoehn, que no eran inicialmente muy favorables a la L-Dopa, publicaron un ensayo doble ciego en 1969 donde apuntalaban los efectos de la L-Dopa en el Parkinson. Desde entonces, la L-Dopa se convirtió, como dicen los anglosajones, en el “Golden Standard” del tratamiento del Parkinson. Incluso Oliver Sacks, en sus Awakenings de 1973 defendía el sorprendente despertar de los pacientes que sufrían parkinsonismo post-encefalítico tras el tratamiento con L-Dopa.
A pesar de la aceptación casi general de la L-Dopa como fármaco de elección en el Parkinson, desde 1960 muchos detractores revoltosos siguieron cuestionando la eficacia de la L-Dopa. Bertler y Rosengreen ya en 1969 advirtieron de los posibles problemas que podía ocasionar el tratamiento con L-Dopa y la historia les dio la razón. En 1971, Pletscher y Bartholini demostraron que los niveles de dopamina aumentaban en el cerebro cuando se inhibía la decarboxilación extracraneal de L-Dopa. A partir de entonces, se puso de moda la administración de L-Dopa con inhibidores de decarboxilasa (Benserazida, Carbidopa), y la costumbre se perpetuó hasta nuestros días.

Con el paso del tiempo y la experiencia, se empezó a notar que el tratamiento crónico con L-Dopa perdía efecto y que un 30-50% de los pacientes, tras 3-5 años de tratamiento continuado, empezaban a tener alteraciones discinéticas (movimientos incontrolados), así como lo que se dio en llamar los episodios “wearing-off”, con importantes fluctuaciones en la capacidad psicomotriz.

En otros casos, altas dosis de L-Dopa provocaban crisis psicóticas por exceso de dopamina, como ocurre en la esquizofrenia, convirtiendo la vida de los pacientes y sus familias en un infierno conductual. También aparecieron otros efectos menos relevantes, pero no por ello menos deletéreos para la calidad de vida de los enfermos. Todo ello forzó a la comunidad científica a buscar alternativas a la L-Dopa en el Parkinson.

El primer razonamiento fue que si el Parkinson era consecuencia de un déficit de dopamina, lo que había que hacer era evitar que la dopamina se gastase en exceso o que se transformase en noradrenalina u otros metabolitos de forma rápida, ya que la L-Dopa, como precursor que es de la dopamina, aumentaba la síntesis de dopamina y elevaba sus niveles de forma transitoria, pero no garantizaba su estabilidad ni evitaba su biotransformación. Así surgió la idea de dar agonistas dopaminérgicos e inhibidores de catecol-O-metiltransferasa, actualmente de moda, como coadyuvantes de L-Dopa.

Pero la situación no mejoró, porque los nuevos anti-parkinsonianos no son mejores que L-Dopa ni carecen de efectos adversos, con lo cual el avance fue muy limitado. Ante esta situación de inconformismo y cierta frustración, en los últimos años surgió una nueva corriente de neurocientíficos que piensan que el tratamiento del Parkinson requiere una profunda revisión.

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Atremorine

El Parkinson, como entidad neurodegenerativa, se caracteriza por la muerte progresiva de las neuronas dopaminérgicas; por lo tanto, la intervención óptima es evitar que las neuronas mueran; pero esto no se logra con ningún fármaco antiparkinsoniano convencional, incluida la L-Dopa.

Si lo único que hacemos con el tratamiento es forzar a las neuronas a trabajar más, sintetizando dopamina en masa, lo que en realidad estamos consiguiendo es acelerar su destrucción por sobreesfuerzo, amén de la toxicidad que genera el exceso de dopamina.

El medicamento ideal sería aquel que aumente la supervivencia de las neuronas, mediante una acción neurotrófica específica sobre neuronas dopaminérgicas, y que, al mismo tiempo incremente de forma natural la síntesis de dopamina sin reventar a las neuronas.

Y aquí empieza la historia de Atremorine.

Atremorine es un bioproducto extraído, por métodos biotecnológicos no desnaturalizantes, de un componente estructural de las vainas que albergan el fruto de una especie genética de Vicia faba, una planta del mismo género que aquella en la que Guggenheim descubrió la L-Dopa.

La estructura molecular de Atremorine es muy compleja y contiene diversos factores bioquímicos con efecto neurotrófico, además de una notable cantidad de L-Dopa, del orden de 20 mg por gramo.

Los estudios in vitro demuestran que Atremorine tiene un efecto antioxidante, anti-inflamatorio y neurotrófico sobre neuronas.

Los estudios en modelos animales de enfermedad de Parkinson demuestran que Atremorine regenera las neuronas dañadas por el efecto neurotóxico del MPTP.

Pero lo más importante es que los estudios clínicos muestran como una simple dosis de Atremorine oral (1-5g) eleva los niveles de dopamina, muy disminuidos en el Parkinson (por debajo de 10-20 pg/ml), a cifras por encima de 1,000-5,000 pg/ml en el 98% de los pacientes, con efectos clínicos notables una hora después de recibir el tratamiento.

Atremorine también aumenta los niveles de noradrenalina, con lo cual beneficia a los pacientes parkinsonianos con síntomas depresivos. Debido a su acción a nivel cerebral, modula diversos factores hipotalámicos que regulan la función hormonal y normaliza el desequilibro endocrino que sufren muchos pacientes. Cuando examinamos el cerebro de los pacientes con Parkinson con técnicas de neuroimagen vemos que Atremorine activa la actividad cerebral y aumenta la oxigenación del cerebro, en paralelo con la mejoría de la psicomotricidad, reduciendo el temblor, la rigidez y la bradicinesia. Hoy por hoy, podría decirse que este bioproducto es el único capaz de proteger a las neuronas dopaminérgicas y aumentar la síntesis de dopamina, con lo cual aporta un beneficio doble:

  • (i) en pacientes presintomáticos puede ser usado como agente profiláctico neuroprotector
  • (ii) en pacientes con síntomas cumple una función dual: aumento de dopamina (similar a L-Dopa), sin efectos secundarios aparentes, y revitalización de las neuronas dañadas. Las muertas nunca podremos resucitarlas

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Referencias

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