A día de hoy, el riesgo genético de padecer Parkinson es fácilmente detectable gracias a la secuenciación masiva de genes.

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Identificación genética de la enfermedad de Parkinson

Dr. Juan Carlos Carril – Director del Área de Genómica

El envejecimiento gradual de la población hace que cada vez sean más los casos de enfermos de Parkinson que requieren de nuestra atención.

Típicamente, los enfermos de Parkinson son pacientes polimedicados afectados por diversas patologías que requieren de diversos tratamientos farmacológicos.

La complicación viene dada por las interacciones medicamentosas y la diferente capacidad de respuesta al tratamiento, inherente a la naturaleza misma del paciente.

La premisa autoimpuesta de dar la mejor atención a nuestros pacientes mediante la utilización de herramientas propias de la medicina personalizada hace que, en el caso de la genética predictiva, sea necesario desarrollar paneles genéticos que nos permitan caracterizar a los pacientes en función de su carga genética de riesgo para, de este modo, detectar su capacidad de respuesta al tratamiento así como el pronóstico y la evolución de la enfermedad.

Conociendo al enfermo de Parkinson

Casi dos décadas después de la identificación de SNCA como el primer gen causante en la enfermedad de Parkinson y el entendimiento posterior de que los factores genéticos desempeñan un papel importante en el desarrollo de la PD, nuestro conocimiento de la genética subyacente a esta enfermedad ha mejorado enormemente.

Aproximadamente el 5-10% de los pacientes sufre de una forma monogénica de Parkinson.

En estos casos, las mutaciones autosómicas dominantes en los genes SNCA, LRRK2 y VPS35 y las mutaciones autosómicas recesivas en los genes PINK1, DJ1 y Parkin causan la enfermedad con alta penetrancia.

Además, la reciente secuenciación de todo el exoma ha permitido describir mutaciones autosómicas recesivas en DNAJC6 en casos de Parkinson predominantemente atípicos, pero también en casos con enfermedad de Parkinson típica. Además, varios genes más se han relacionado con los fenotipos parkinsonianos atípicos.

Los estudios de asociación (GWAS, “Genome-Wide Association Studies“) han identificado un número creciente de loci de susceptibilidad genética para la enfermedad de Parkinson esporádica.

El meta-análisis más grande de GWAS hasta la fecha incluyó a casi 19.000 pacientes y reportó 28 variantes de riesgo independientes.

Los estudios de replicación sobre estos polimorfismos han dejado finalmente un total de 26 variantes genéticas o SNPs (“Single Nucleotide Polymorphisms“) de riesgo estadísticamente significativo.

Importancia de la medicina de precisión en el tratamiento de la enfermedad

La clínica de la enfermedad de Parkinson es altamente heterogénea. La comprensión de los factores que determinan la evolución de la enfermedad en pacientes individuales podría tener implicaciones importantes para el pronóstico, el diseño de ensayos clínicos y las estrategias futuras para la terapia individualizada.

Un componente sustancial del riesgo de Parkinson es heredable, sugiriendo que la variabilidad genética también puede afectar al fenotipo clínico una vez que la enfermedad se manifiesta.

Aproximadamente el 5-10% de todos los pacientes sufre de una forma monogénica de Parkinson causada por mutaciones raras altamente penetrantes que segregan entre los diferentes miembros de las familias. Estas mutaciones, hoy en día, pueden ser fácilmente detectadas mediante la secuenciación masiva o NGS (“Next Generation Sequencing“) de los genes involucrados en el desarrollo de la enfermedad.

Sin embargo, la gran mayoría de los casos de Parkinson son causados por la acción combinada de numerosas variantes de riesgo moderado o débil, que también están presentes en la población general, por el medio ambiente y el estilo de vida, así como por la intervención de diferentes factores epigenéticos (Nalls et al. 2014; Lill et al. 2012).
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Panel predictivo de riesgo genético de Parkinson

Desde el laboratorio de Genética y Farmacogenética de EuroEspes hemos diseñado un panel predictivo de riesgo genético de Parkinson para dar respuesta a ese 90-95% de los pacientes a lo que no se ha caracterizado desde un punto de vista genético-molecular.

Nuestro Panel Genético de Parkinson detecta la carga genética de riesgo de Parkinson y asigna la condición de paciente de riesgo bajo, medio o alto.

Todo ello derivado del análisis genético de los 22 genes que contempla el panel:

  • ACMSD codifica para una enzima clave en la descomposición del triptófano y está relacionada con la producción de ácido quinolínico, neurotoxina con propiedades excitotóxicas e inflamatorias. ACMSD convierte el alfa-amino-beta-carboxi-muconato-epsilon-semialdehído (ACMS) en un catabolito benigno impidiendo la acumulación de quinolato tóxico.
  • ASH1L codifica una histona metiltransferasa involucrada en la modificación epigenética de la cromatina. Se asocia con la región transcrita de genes importantes en el desarrollo, incluidos los genes homeobox (HOX). ASH1L cataliza la metilación de H3K36 y desempeña funciones importantes en el desarrollo.
  • BCKD El complejo alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada (BCKD) es un importante regulador de las vías catabólicas de valina, leucina e isoleucina. La proteína codificada por este gen se encuentra en la mitocondria, donde fosforila e inactiva la BCKD.
  • BST1 El antígeno BST1 facilita el crecimiento de las células pre-B y presenta una similitud de secuencia del 33% con CD38. La expresión de BST1 se potencia en las líneas celulares del estroma de la médula ósea derivadas de pacientes con artritis reumatoide. Las anomalías policlonales de las células B en la artritis reumatoide pueden atribuirse, al menos en parte, a la sobreexpresión de BST1 en la población de células estromales.
  • ERAP75 es un coactivador ER-alfa en células estromales de próstata. Los estrógenos, en combinación con los andrógenos, desempeñan funciones críticas en la carcinogénesis de la próstata. ERAP75 interactúa con ER-alfa (ESR1) y el análisis de mutación revela que el primer motivo LxxLL de ERAP75 es necesario para la interacción. La interacción entre ER-alfa y ERAP75 es inducida por 17-beta-estradiol (E2), y la adición de ERAP75 permite un aumento dependiente de la dosis en la transactivación de ER-alfa inducida por E2 en células transfectadas de estroma de próstata y COS-1.
  • GCH1 codifica un miembro de la familia de las ciclohidrolasas GTP que limitan la velocidad en la biosíntesis de tetrahidrobiopterina (BH4), cofactor esencial requerido por las hidroxilasas de aminoácidos aromáticos, así como las sintasas de óxido nítrico. Variaciones en este gen se asocian con hiperfenilalaninemia maligna, distonía dopa-sensible y riesgo incrementado de enfermedad de Parkinson.
  • GPNMB codifica para una glucoproteína transmembrana de tipo I que muestra homología con el precursor pMEL17, una proteína específica de melanocitos. GPNMB muestra la expresión en las líneas celulares y los xenoinjertos de melanoma humano metastásico, pero no muestra la expresión en las líneas celulares altamente metastásicas. GPNMB puede estar involucrado en el retraso del crecimiento y la reducción del potencial metastásico.
  • HLA-DQB1 pertenece a los parálogos de cadena beta del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) clase II. Desempeña un papel central en el sistema inmunológico al presentar péptidos derivados de proteínas extracelulares. Esta molécula de clase II es un heterodímero que consiste en una cadena alfa (DQA) y una cadena beta (DQB), ambas ancladas en la membrana. Desempeña un papel central en el sistema inmunológico al presentar péptidos derivados de proteínas extracelulares. Las moléculas de clase II se expresan en células presentadoras de antígeno (APC: linfocitos B, células dendríticas, macrófagos). La cadena beta es de aproximadamente 26-28 kDa y contiene seis exones. El exón 1 codifica el péptido líder, los exones 2 y 3 codifican los dos dominios extracelulares, el exón 4 codifica el dominio transmembrana y el exón 5 codifica la cola citoplásmica. Dentro de la molécula DQ, tanto la cadena alfa como la cadena beta contienen los polimorfismos que especifican las especificidades de unión al péptido, lo que da como resultado hasta cuatro moléculas diferentes. La tipificación de estos polimorfismos se realiza de forma rutinaria para el trasplante de médula ósea.
  • ITGA8 Las integrinas son proteínas receptoras transmembrana heterodiméricas que median en numerosos procesos celulares, incluida la adhesión celular, el reordenamiento del citoesqueleto y la activación de las vías de señalización celular. Las integrinas están compuestas de subunidades alfa y beta. Este gen codifica la subunidad alfa 8 de la proteína integrina heterodimérica alfa8beta1. La proteína codificada es una proteína de membrana de tipo 1 de un solo paso que contiene múltiples repeticiones de FG-GAP. Se prevé que esta repetición se pliegue en una estructura de hélice beta. Este gen regula el reclutamiento de células mesenquimales en estructuras epiteliales, media las interacciones entre células y regula el crecimiento de neuritas de las neuronas sensoriales y motoras. La proteína integrina alfa8beta1 desempeña un papel importante en la curación de heridas y en la organogénesis. Las mutaciones en este gen se han asociado con hipodisplasia renal/aplasia-1 (RHDA1) y con varios modelos animales de enfermedad renal crónica.
  • LRRK2 pertenece a la familia de las quinasas con dominios ricos en leucina. Codifica para una proteína que añade un grupo fosfato a otras proteínas como consecuencia de un estímulo determinado. La función de la proteína está relacionada con interacciones proteína-proteína, el mantenimiento neuronal y la regulación de la supervivencia neuronal.
  • LZTS3 codifica para una proteína rica en leucina y asociada a sinapsis predicha a partir de la secuencia de este locus que interactúa a través de su dominio PDZ con otras proteínas sinápticas. También conocida como PROSAPIP1 o KIAA0552, presenta un dominio PDZ que se une al dominio PDZ de PROSAP2. Ensayos en homogenados de cerebro de rata confirman la interacción Prosapip1-Prosap2. Prosapip1 forma homodímeros y heteromultímeros con PSD-Zip70 (LZTS1), y ambas proteínas reclutan SPAR (SIPA1L1) a las sinapsis.
  • MAPT codifica la proteína tau asociada a los microtúbulos (MAPT) cuya transcripción experimenta un empalme alternativo regulado complejo, que da lugar a varias especies de mRNA. Los transcritos de MAPT se expresan diferencialmente en el sistema nervioso, dependiendo de la etapa de maduración neuronal y el tipo de neurona. Las mutaciones del gen MAPT se asocian con varios trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Pick, la demencia frontotemporal, la degeneración cortico-basal, la parálisis supranuclear progresiva y la enfermedad de Parkinson.
  • MCCC1 codifica la subunidad grande de la 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa. Esta enzima funciona como un heterodímero y cataliza la carboxilación de 3-metilcrotonil-CoA para formar 3-metilglutaconil-CoA. Las mutaciones en este gen están asociadas con la 3-metilcrotonilglicinuria, un trastorno autosómico recesivo del catabolismo por leucina.
  • NUCKS1 codifica una proteína nuclear que está altamente conservada en vertebrados. Las regiones conservadas de la proteína contienen varios sitios de fosforilación de consenso para la caseína quinasa II y las quinasas dependientes de ciclina, dos señales de localización nuclear putativas y un dominio básico de unión al ADN. Se fosforila in vivo por Cdk1 durante la mitosis del ciclo celular.
  • RIT2 Las proteínas recombinantes RIT y RIN se unen a GTP y muestran actividad GTPasa intrínseca. La actividad de RIT y RIN es significativamente diferente de la mayoría de las GTPasas relacionadas con RAS, y las tasas de disociación de GTP son de 5 a 10 veces más rápidas que la mayoría de las GTPasas similares a RAS. El análisis de la levadura 2 híbrida muestra que RIT y RIN interactúan con las proteínas de unión a RAS RALGDS, RLF y AF6 (MLLT4), pero no con quinasas RAF (por ejemplo, RAF1), RIN1, o la subunidad p110 de PI3K. RIT y RIN regulan vías de señalización y procesos celulares distintos de los controlados por RAS.
  • SIPA1L2 codifica para un miembro de la familia de inductores de proliferación celular SIPA1. Los miembros de esta familia contienen un dominio de activación de GTPasa, un dominio PDZ y un dominio de bobina enrollada C-terminal con una cremallera de leucina. La proteína deducida de 1514 aminoácidos comparte una similitud significativa con SIPA1L1. Por RT-PCR ELISA se detectó una expresión moderada en todos los tejidos adultos y fetales y en regiones específicas del cerebro de adultos examinados.
  • SNCA La alfa-sinucleína es un miembro de la familia de la sinucleína, que también incluye la sinucleína beta y gamma. Las sinucleínas se expresan abundantemente en el cerebro y la alfa y beta-sinucleína inhiben selectivamente la fosfolipasa D2. SNCA puede servir para integrar la señalización presináptica y el tráfico de membrana. Los defectos en SNCA se han implicado en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson. Los péptidos SNCA son un componente importante de las placas amiloides en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer.
  • SREBF1 codifica para un factor de transcripción que se une al elemento regulador SRE1, un motivo que se encuentra en el promotor del gen LDLR y en otros genes implicados en la biosíntesis de esteroles. La proteína codificada se sintetiza como un precursor que inicialmente se une a la membrana nuclear y el retículo endoplásmico. Después de la escisión, la proteína madura se traslada al núcleo y activa la transcripción. Esta escisión es inhibida por los esteroles. Este gen se encuentra dentro de la región del síndrome de Smith-Magenis en el cromosoma 17.
  • TMEM175 codifica para la proteína transmembrana 175, un canal lisosomal de K+ crítico para la patogénesis de la enfermedad de Parkinson al alterar la función lisosomal y mitocondrial.
  • USP25 codifica para una proteasa específica de ubiquitina, proteína que participa en la regulación de la degradación de proteínas intracelulares, la regulación del ciclo celular y la respuesta al estrés. La ubiquitina es una proteína de 76 aminoácidos altamente conservada que se libera de las proteínas degradadas al desensamblar las cadenas de poliubiquitina, que está mediada por las proteasas específicas de la ubiquitina (PSU), como la USP25.
  • VPS13C codifica para un miembro de la familia de clasificadores de proteínas vacuolares. Los modelos “knockdown” de VPS13C dan como resultado la redistribución perinuclear de las mitocondrias y la fragmentación mitocondrial y se asocian con una disminución del potencial transmembrana mitocondrial. El silenciamiento de VPS13C favorece la mitofagia mediada por PINK1 y parkina en respuesta al daño mitocondrial.

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