El 15% de los casos de ELA son familiares, con un importante componente genético; y el resto son casos esporádicos, que, aparentemente, se manifiestan por primera vez en la familia. Las mutaciones genéticas más frecuentes se encuentran en los siguientes genes: C9orf72 (20-50%), SOD1 (10-20%), TARDBP (5%), FUS (5%), OPTN (4%), VCP (2%), DCTN1 (1%) y otros genes cuyas mutaciones aparecen con una frecuencia inferior al 1% (MAT3, HNRNPA1, UBQLN2, SQTM1, TBK1, ANG, PFN1, CHCHD10, TUBA4A). Las mutaciones en estos genes, junto con diversos factores de riesgo externos, son responsables de la ELA familiar y la ELA esporádica, cuya patogenia se caracteriza por neurodegeneración selectiva asociada a excitotoxicidad por glutamato, daño mitocondrial, autofagia, alteraciones del metabolismo oxidativo, trastorno del transporte axonal y disfunción de microglía y astroglía, todo lo cual precipita una cascada de deterioro neuronal acelerado que acaba con la vida del paciente en pocos años.