Se ha demostrado que la actividad de las neuronas en el hipotálamo ralentiza los cambios fisiopatológicos asociados con el envejecimiento. Tokizane et al. ahora encuentran que un subconjunto de estas neuronas en el hipotálamo dorsomedial (DMH) en ratones ejercen sus efectos a través del control del tejido adiposo blanco (WAT) y están desreguladas con la edad, lo que conduce a una disminución de la actividad física y una reducción de la esperanza de vida. En trabajos anteriores, los autores encontraron que la activación de las neuronas DMH que expresan Nk2 homeobox 1 (NKX2-1) y la proteína desacetilasa SIRT1 (neuronas DMHSIRT1/NKX2-1) prolonga la vida útil en ratones. Para explorar los posibles mecanismos de este efecto, los autores trataron de identificar subpoblaciones de estas neuronas mediante la realización de análisis de expresión génica en neuronas NKX2-1 positivas recogidas del hipotálamo. Este análisis identificó un subconjunto de neuronas DMHSIRT1/NKX2-1 que expresan altamente PPP1R17, un miembro de la familia de los inhibidores de la proteína fosfatasa (neuronas DMHPPP1R17). Las imágenes in vivo revelaron que estas neuronas se proyectan a sitios involucrados en la señalización simpática al tejido adiposo, lo que sugiere un papel para ellas en la regulación del metabolismo de las grasas.
Para investigar más a fondo la función de las neuronas DMHPPP1R17, los autores redujeron la expresión de Ppp1r17 en el DMH utilizando la interferencia de ARN. Los ratones knockdown mostraron una disminución de la actividad física y un aumento de peso en comparación con los controles, y el análisis histológico y de expresión génica de su WAT reveló adipocitos blancos más grandes y una expresión reducida de los genes implicados en la descomposición de la grasa. El WAT de los ratones knockdown también mostró niveles reducidos de fosforilación de la lipasa sensible a las hormonas (HSL), un marcador molecular para la estimulación y la lipólisis del sistema nervioso simpático (SNS), y la retracción de las ramas del SNS. Estos datos sugieren que las neuronas DMHPPP1R17 regulan la función WAT a través de la activación del SNS.
Dado que las neuronas DMHSIRT1/NKX2-1 se han relacionado con el envejecimiento y el envejecimiento se asocia con cambios metabólicos en WAT, los autores plantearon la hipótesis de que la actividad de las neuronas DMHPPP1R17 podría disminuir con la edad. La inmunotinción de PPP1R17 en el DMH de ratones de 5 o 25 meses de edad reveló un cambio en la localización de PPP1R17 desde el núcleo al citoplasma con la edad, que se acompañó de una disminución en la función de WAT. La reducción de la expresión de Prkg1, que codifica una quinasa que se colocaliza con PPP1R17 en las neuronas, impidió la localización citoplasmática de PPP1R17 y revirtió los efectos anteriores. Sorprendentemente, la reducción de Prkg1 fue suficiente para retrasar el deterioro fisiológico asociado a la edad y aumentar la esperanza de vida de los ratones. Los autores replicaron este efecto mediante la activación selectiva de neuronas DMHPPP1R17 en ratones envejecidos utilizando una estrategia quimiogenética.
En general, este estudio demuestra que las neuronas DMHPPP1R17 regulan la actividad WAT y median la desregulación de la función WAT en ratones durante el envejecimiento, un efecto que puede ralentizarse mediante la estimulación de estas neuronas.
Willson, J. Neurons in the hypothalamus counteract ageing in mice. Nat. Rev. Neurosci. 25, 141 (2024). https://doi.org/10.1038/s41583-024-00794-1.
Tokizane, K. et al. DMHPppr1r17 neurons regulate aging and lifespan in mice through hypothalamic-adipose inter-tissue communication. Cell Metab. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.12.011 (2024)
