Durante mucho tiempo se ha considerado que las neuronas son las células cerebrales responsables del comportamiento, pero esta perspectiva pasa por alto un tipo de célula importante: el astrocito. En un artículo publicado en Nature, Ollivier et al. informan de que una subpoblación de astrocitos cerebrales puede controlar comportamientos repetitivos. Los hallazgos de los autores constituyen un argumento convincente para considerar a los astrocitos como un regulador crucial de la alteración del comportamiento en diversos trastornos cognitivos y psiquiátricos.
Los astrocitos son un tipo diverso de célula glial, cuyo nombre se refiere a su función inferida como “pegamento” que mantiene las neuronas y otras células cerebrales en su lugar. De acuerdo con este apodo, los astrocitos y otras glías se consideran principalmente células de soporte para las neuronas, a las que se les atribuye el mérito exclusivo de codificar las funciones fundamentales del cerebro: pensar y controlar el comportamiento. La investigación emergente se opone a esta suposición al mostrar que los astrocitos desempeñan un papel importante en la modulación de la señalización entre las neuronas en las uniones llamadas sinapsis. Por lo tanto, los astrocitos pasan de ser un pegamento neuronal a titiriteros de la función neuronal e impulsores clave del comportamiento.
Ollivier et al. describen una subpoblación de astrocitos, notable por su expresión del gen Crym, en una porción del cerebro llamada cuerpo estriado que codifica la motivación y el hábito. Aunque la proteína que codifica Crym, la μ-cristalina, fue descubierta en 1957, su papel en el cerebro ha permanecido casi inexplorado hasta ahora.
El interés en la función de la μ-cristalina en el cerebro fue estimulado por estudios genéticos que demostraron una relación entre el gen Crym y trastornos cerebrales aparentemente dispares. En el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y en la enfermedad de Huntington (EH), por ejemplo, el trastorno obsesivo-compulsivo está inversamente correlacionado con la gravedad de la enfermedad. El cuidadoso examen de Ollivier y sus colegas de la localización de la μ-cristalina reveló que su expresión densa en el cuerpo estriado no está dirigida a las neuronas, sino a una población de astrocitos. Utilizaron modelos animales para explorar las consecuencias conductuales de la regulación negativa de Crym en los astrocitos estriatales, como se observa en personas con TOC y EH.
Utilizando una serie de pruebas conductuales, los autores informan que una expresión artificialmente reducida (knockdown) de Crym no tiene ningún efecto sobre el control motor o la ansiedad, pero produce un aumento sorprendente en la “perseveración”, o patrones de comportamiento repetitivos que no tienen ningún propósito aparente. En los roedores, la perseverancia se revela a través de un aumento en el tiempo dedicado a comportamientos como enterrar canicas, acicalarse, lamer la tromba marina de su recinto y explorar objetos familiares. La perseveración es un componente de muchos trastornos psiquiátricos y cognitivos que se caracterizan por dificultades para cambiar entre diferentes pensamientos y comportamientos, una capacidad conocida como flexibilidad cognitiva y conductual. Estos trastornos incluyen tanto el TOC como la EH, así como los accidentes cerebrovasculares y otras formas de lesiones cerebrales, algunas demencias, el trastorno del espectro autista, la psicosis y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Anteriormente, no se entendía que la perseveración pudiera aislarse como una característica independiente del comportamiento, o que estuviera mediada por células no neuronales.
Para determinar cómo la reducción de μ-cristalina contribuye a la perseverancia, los autores exploraron la fisiología de las neuronas que señalan al cuerpo estriado en ratones que carecían de expresión de Crym en los astrocitos. Encontraron un cambio en el equilibrio general de las señales excitatorias e inhibidoras producidas por las neuronas. Este equilibrio es normalmente mantenido por los astrocitos que regulan estrechamente la liberación de moléculas neurotransmisoras y su eliminación de las sinapsis. Sabiendo esto, los autores aplicaron una tecnología para silenciar las neuronas excitadoras hiperactivas en ratones que carecían de expresión de Crym en los astrocitos, y observaron una reducción en la perseverancia conductual. Esto indicó que el restablecimiento de la señalización normal astrocito-neurona en esta vía es una estrategia terapéutica potencial para aliviar la perseverancia.
Queda trabajo por hacer para comprender los detalles más finos de la señalización que se produce entre los astrocitos y las neuronas para regular la flexibilidad del comportamiento, y exactamente cómo las reducciones en la μ-cristalina interrumpen esta señalización. Los autores indican que una disminución en la liberación de moléculas inhibidoras a través de una proteína de astrocitos llamada GAT-3 podría ser responsable del desequilibrio entre las señales excitatorias e inhibidoras que se desencadena por el knockdown de Crym, un tema emocionante que está maduro para futuras investigaciones. Se sabe que la μ-cristalina altera la expresión génica en respuesta a las hormonas tiroideas y posee actividad enzimática. Pero queda por ver cómo estas funciones contribuyen a los cambios observados en la regulación de la actividad neuronal por parte de los astrocitos.
Los experimentos realizados por Ollivier et al. constituyen un caso claro y convincente para una exploración más amplia de las células gliales en las enfermedades cerebrales. Estos hallazgos también apuntan directamente a la alteración de la señalización entre astrocitos y neuronas como un factor fundamental que influye en un síntoma cardinal de varios trastornos cerebrales, y revelan nuevas posibilidades terapéuticas.
Anna Kruyer. Non-neuronal brain cells modulate behaviour. Nature, doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-00425-w
Ollivier, M. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-024-07138-0 (2024).
