Cuando se forma una memoria a largo plazo, algunas células cerebrales experimentan una oleada de actividad eléctrica tan fuerte que rompe su ADN. Luego, se activa una respuesta inflamatoria que repara este daño y ayuda a cimentar la memoria, según muestra un estudio en ratones. Los hallazgos, publicados el 27 de marzo en Nature, son “extremadamente emocionantes”, dice Li-Huei Tsai, neurobiólogo del Instituto de Tecnología de Massachusetts en Cambridge. Contribuyen a la imagen de que formar recuerdos es un “negocio arriesgado”. Normalmente, las roturas en ambas hebras de la molécula de ADN de doble hélice se asocian con enfermedades. Pero en este caso, el ciclo de daño y reparación del ADN ofrece una explicación de cómo los recuerdos pueden formarse y durar. También sugiere una posibilidad tentadora: este ciclo podría ser defectuoso en personas con enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, causando una acumulación de errores en el ADN de una neurona, dice la coautora del estudio Jelena Radulovic, neurocientífica del Colegio de Medicina Albert Einstein en la ciudad de Nueva York.
Esta no es la primera vez que el daño en el ADN se asocia con la memoria. En 2021, Tsai y sus colegas demostraron que las roturas de ADN bicatenario están muy extendidas en el cerebro y las relacionaron con el aprendizaje. Para comprender mejor el papel que desempeñan estas roturas de ADN en la formación de la memoria, Radulovic y sus colegas entrenaron a ratones para que asociaran una pequeña descarga eléctrica con un nuevo entorno, de modo que cuando los animales volvieran a estar en ese entorno, “recordaran” la experiencia y mostraran signos de miedo. Luego, los investigadores examinaron la actividad génica en las neuronas en un área del cerebro clave para la memoria: el hipocampo. Descubrieron que algunos genes responsables de la inflamación estaban activos en un conjunto de neuronas cuatro días después del entrenamiento. Tres semanas después del entrenamiento, los mismos genes estaban mucho menos activos. El equipo identificó la causa de la inflamación: una proteína llamada TLR9, que desencadena una respuesta inmunitaria a los fragmentos de ADN que flotan en el interior de las células. Esta respuesta inflamatoria es similar a la que utilizan las células inmunitarias cuando se defienden contra el material genético de los patógenos invasores. Sin embargo, en este caso, las células nerviosas no respondían a los invasores, sino a su propio ADN.
TLR9 fue más activo en un subconjunto de neuronas del hipocampo en las que las roturas del ADN se resistieron a la reparación. En estas células, la maquinaria de reparación del ADN se acumula en un orgánulo llamado centrosoma, que a menudo se asocia con la división y diferenciación celular. Sin embargo, las neuronas maduras no se dividen, según Radulovic, por lo que es sorprendente ver que los centrosomas participan en la reparación del ADN. Se pregunta si los recuerdos se forman a través de un mecanismo similar a la forma en que las células inmunitarias se sintonizan con las sustancias extrañas que encuentran. En otras palabras, durante los ciclos de daño y reparación, las neuronas podrían codificar información sobre el evento de formación de memoria que desencadenó las roturas del ADN.
Cuando los investigadores eliminaron el gen que codifica la proteína TLR9 de los ratones, los animales tuvieron problemas para recordar a largo plazo: se inmovilizaron con mucha menos frecuencia cuando se les colocó en el entorno donde habían recibido descargas eléctricas previamente. Estos hallazgos sugieren que “estamos usando nuestro propio ADN como un sistema de señalización” para “retener información durante mucho tiempo”, dice Radulovic.
Todavía no está claro cómo encajan los hallazgos del equipo con otros descubrimientos sobre la formación de la memoria. Por ejemplo, los investigadores han demostrado que un subconjunto de neuronas del hipocampo conocido como engrama es clave para la formación de la memoria. Estas células se pueden considerar como un rastro físico de un solo recuerdo, y expresan ciertos genes después de un evento de aprendizaje. Pero el grupo de neuronas en el que Radulovic y sus colegas observaron la inflamación relacionada con la memoria son en su mayoría diferentes de las neuronas del engrama.
Tomas Ryan, neurocientífico del Trinity College de Dublín, dice que el estudio proporciona “la mejor evidencia hasta ahora de que la reparación del ADN es importante para la memoria”. Pero se pregunta si las neuronas codifican algo distinto del engrama. El daño y la reparación del ADN podrían ser una consecuencia de la creación del engrama. Clara Ortega de San Luis, neurocientífica que trabaja con Ryan en el Trinity College de Dublín, dice que estos resultados atraen una atención muy necesaria a los mecanismos de formación y persistencia de la memoria dentro de las células.
Max Kozlov. Nature. doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-00930-y
Jovasevic, V., Wood, E.M., Cicvaric, A. et al. Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway. Nature 628, 145–153 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07220-7.