En febrero de 2022, los investigadores probaron 130 compuestos en células cancerosas cultivadas a partir de un paciente con una neoplasia hematológica, esencialmente probando todo lo que tenían a su disposición para ver qué podría funcionar. Una opción parecía prometedora. Era un tipo de inhibidor de la cinasa que está aprobado para tratar el cáncer de tiroides, pero rara vez, si es que alguna vez, se usa para el raro subtipo de linfoma que tenía el paciente en cuestión. Los médicos le recetaron un régimen de tratamiento que incluía el medicamento, y funcionó. El cáncer retrocedió, lo que le permitió someterse al trasplante de células madre.
Esta historia es un testimonio de este tipo de método intensivo y altamente personalizado de detección de fármacos, conocido como medicina funcional de precisión. Como toda medicina de precisión, su objetivo es hacer coincidir los tratamientos con los pacientes, pero difiere del paradigma guiado por genómica que ha llegado a dominar el campo. En lugar de confiar en los datos genéticos y en la mejor comprensión disponible de la biología tumoral para seleccionar un tratamiento, los médicos arrojan todo lo que tienen a las células cancerosas en el laboratorio y ven qué se pega.
Pero lo que a veces le falta de elegancia, podría compensarlo con resultados: en estudios piloto, algunos científicos encontraron que más de la mitad de las personas con cáncer de sangre cuyo tratamiento fue guiado por pruebas funcionales de fármacos disfrutaron de períodos más largos de remisión en comparación con sus experiencias con los tratamientos estándar. Las pruebas a gran escala de los enfoques dirigidos por el genoma sugieren que las técnicas son muy efectivas contra algunos tipos de cáncer. Sin embargo, solo benefician, como máximo, a alrededor del 10% de los pacientes en general.
Empresas de todo el mundo ya están ofreciendo este tipo de servicios personalizados de pruebas de fármacos. Pero los defensores de la estrategia todavía tienen mucho que demostrar. Aunque el concepto de examinar un montón de medicamentos parece simple, los métodos utilizados para cultivar células cancerosas fuera del cuerpo pueden ser técnicamente exigentes, lentos y costosos. Los desafíos son particularmente agudos para los tumores sólidos, que viven en entornos complejos dentro del cuerpo. Replicar esas condiciones no es tarea fácil. Los investigadores están probando métodos muy diferentes que van desde el cultivo de muestras tumorales en ratones y embriones de pollo hasta el cultivo de organoides cuidadosamente modificados, e incluso la administración de cantidades infinitesimales de varios medicamentos a un tumor mientras aún está en un paciente. Averiguar qué funciona y qué es práctico, con respecto al costo y la escala, no será fácil.
Cuando los cirujanos extraen biopsias de ganglios linfáticos cancerosos, generalmente sumergen el tejido en formaldehído para prepararse para los análisis patológicos estándar. Sin embargo, eso mata las células, haciéndolas inútiles para las pruebas funcionales. Por lo tanto, para permitir las pruebas de detección de fármacos, los científicos que supervisan gerencian biobancos tienen que convencer a sus colegas quirúrgicos para que cambiasen sus métodos, manteniendo vivo el tejido y enviándolo rápidamente para su procesamiento y almacenamiento. El tejido fresco es lo más importante. Los investigadores rompen las células con un cuchillo, fórceps y un colador de nailon, creando una suspensión para distribuir en una placa de 384 pocillos. En cada pozo, prueban un compuesto farmacológico diferente: agentes quimioterapéuticos, medicamentos dirigidos a enzimas, terapias inmunomoduladoras y más. Después de una noche de incubación, las pruebas de laboratorio revelan qué medicamentos son activos contra el cáncer y cuáles no. Un equipo de médicos, conocido como junta de tumores moleculares, utiliza esta información para determinar el curso de tratamiento más adecuado para cada paciente.
Varios grupos han reportado éxito con este enfoque general. En un ensayo de la Universidad de Helsinki, por ejemplo, los investigadores descubrieron que el cribado individualizado de las células leucémicas proporcionaba resultados informativos sustancialmente más rápido que el perfil genómico, lo que también producía respuestas clínicas impresionantes. De las 29 personas con leucemia mieloide aguda (LMA) resistente al tratamiento, 17 respondieron a las terapias basadas en el cribado farmacológico y entraron en remisión. Del mismo modo, Candace Howard, radióloga del Centro Médico de la Universidad de Mississippi en Jackson, y sus colegas publicaron un estudio el año pasado que muestra que las personas con tumores cerebrales agresivos viven más tiempo cuando sus regímenes de quimioterapia se guían por pruebas de laboratorio que cuando su tratamiento está dirigido solo por la intuición de un médico, con costes anuales de atención médica más bajos.
Las pruebas funcionales de drogas no son una idea nueva. Fue adoptado por los investigadores del cáncer a finales del siglo XX, pero pronto cayó en desgracia, en gran parte debido a las limitaciones de los ensayos en ese momento y a un repertorio restringido de medicamentos contra el cáncer. Las mejoras tecnológicas y la ampliación de la farmacopea han cambiado el panorama. Sin embargo, al igual que con la mayoría de los sistemas de prueba basados en laboratorios, el equipo necesario puede ser costoso y requiere personal capacitado para operarlo.
La herramienta CRISPR de alta precisión entra por primera vez en ensayos clínicos en EE.UU. Los cultivos celulares de tumores sólidos pueden, en principio, someterse al mismo tipo de pruebas que se utilizan para los cánceres de la sangre. Pero un número cada vez mayor de equipos de investigación están elaborando estructuras complejas, conocidas como organoides, para experimentar. Estos modelos de tejido 3D derivados de pacientes, realizados mediante el cultivo de muestras de tumores en andamios especializados en el transcurso de varias semanas, están diseñados para replicar la intrincada arquitectura tisular de un tumor, ofreciendo así una representación más precisa del cáncer que los médicos buscan tratar. El proceso puede agregar semanas al cronograma para obtener datos de sensibilidad a los medicamentos. Pero el esfuerzo adicional y la inversión de tiempo valen la pena.
En estudios de validación clínica, Carla Grandori, cofundadora y directora ejecutiva de SEngine Precision Medicine en Bothell, Washington, encontró que los resultados de la detección de fármacos utilizando organoides se alineaban con los resultados de los pacientes con una precisión de alrededor del 80%. Esos hallazgos aún no se han publicado, pero la compañía, que cuenta con Kemp entre sus fundadores, ha publicado informes de casos durante el año pasado que describen a personas con cánceres difíciles de tratar que, después de aparentemente quedarse sin opciones de tratamiento, encontraron remedios inesperadamente efectivos a través de pruebas de medicamentos organoides.
Con la esperanza de probar fármacos contra sistemas oncológicos aún más realistas, algunos investigadores han optado por estudiar ratones a los que se les implantaron muestras tumorales frescas, un sistema modelo conocido como xenoinjerto derivado del paciente.
Estos “avatares” personalizados alguna vez fueron anunciados como la próxima gran novedad en la atención del cáncer. Pero pronto se hizo evidente que muchos tumores no crecen en ratones, que el cribado farmacológico en xenoinjertos tarda demasiado en proporcionar recomendaciones oportunas y que el coste de este enfoque, que a menudo supera los 50 000 dólares, es superior a lo que la mayoría de los pacientes y los sistemas sanitarios pueden soportar.
Aunque algunas compañías farmacéuticas continúan utilizando xenoinjertos para la investigación, y algunos oncólogos piensan que hay ciertas situaciones en las que pueden informar la atención al paciente, en su mayor parte, los investigadores se han alejado de los ratones para realizar pruebas funcionales en la clínica. Algunos se han trasladado a otros sistemas vivos. Una de esas alternativas proviene del biólogo del cáncer Hon Leong y sus colegas del Hospital Sunnybrook en Toronto, Canadá, quienes idearon un sistema para detectar medicamentos en muestras de biopsias tumorales cultivadas en embriones de pollo en desarrollo. El enfoque es rápido y económico, lo que permite a los investigadores evaluar diferentes opciones de medicamentos en cuestión de semanas en lugar de los meses necesarios para los ratones.
Otro enfoque proviene de Ross, biólogo del desarrollo de la Universidad de Glasgow, Reino Unido, que utiliza la secuenciación genómica y la ingeniería genética para recrear las características únicas del tumor de un paciente en una mosca de la fruta hecha a medida. Esto implica la introducción de formas mutadas de genes promotores del cáncer o la incorporación de secuencias que restringen los genes supresores del cáncer, generalmente entre 5 y 16 alteraciones en total. Alimentar a las moscas con alimentos que contengan varios medicamentos puede revelar regímenes terapéuticos que suprimen el crecimiento del cáncer, ya sea actuando directamente sobre las células tumorales o influyendo en la biología del animal de manera que impidan indirectamente la progresión del cáncer. Así es como identificaron un nuevo cóctel de tres fármacos, que consistía en un tratamiento para el linfoma, un medicamento para la presión arterial y una terapia para la artritis, que, cuando se administraba a un hombre con un tumor raro de las glándulas salivales, ayudaba a estabilizar el cáncer durante un año. En otro caso, el de un hombre con una forma agresiva de cáncer de colon, el uso de avatares de mosca guio al equipo a administrar un fármaco para el melanoma junto con un agente fortalecedor de los huesos, lo que dio lugar a una notable reducción del tumor y a una respuesta clínica que duró casi un año. Una start-up de biotecnología en Londres llamada Vivan Therapeutics ofrece ahora este servicio personalizado de fabricación de moscas y detección de fármacos por 15 000 dólares por paciente.
Sin embargo, cualquier modelo tiene invariablemente limitaciones biológicas, por lo que algunos investigadores han optado por eliminar por completo los sustitutos de animales o las réplicas celulares. En su lugar, han desarrollado dispositivos implantables que permiten a los médicos probar medicamentos directamente en los tumores de los pacientes, y hacerlo mientras el cáncer aún está dentro del cuerpo. El año pasado, el bioingeniero Oliver Jonas, del Hospital Brigham and Women’s de Boston, y sus colegas demostraron la viabilidad de esta estrategia en personas con cáncer de pulmón y cerebro. En pequeños ensayos, los cirujanos insertaron pequeños dispositivos de liberación de fármacos, cada uno cargado con nanodosis de hasta 12 fármacos, en los tumores a medida que las personas se sometían a una cirugía para extirpar el cáncer. En el transcurso de la operación, las drogas fluyeron hacia el interior del tejido circundante de depósitos separados en un dispositivo del tamaño de un grano de arroz. Esos tejidos, junto con el propio dispositivo, se extrajeron al final del procedimiento y, posteriormente, se inspeccionaron en busca de indicadores moleculares de la acción del fármaco. Hasta ahora, los datos recopilados no se han utilizado para guiar los tratamientos, pero los análisis retrospectivos insinuaron beneficios potenciales si lo hubieran hecho. Dos compañías, Kibur Medical, con sede en Boston, cofundada por Jonas, y Presage Biosciences, con sede en Seattle, están desarrollando este tipo de plataforma de pruebas de fármacos in situ.
Las predicciones de tratamiento de un ensayo son tan buenas como la capacidad de un paciente para acceder a los medicamentos recomendados y, cuando se trata de agentes oncológicos costosos que no han sido aprobados para el uso deseado, los costes y el reembolso del seguro pueden ser impedimentos.
Pamela Becker, hematóloga del centro oncológico City of Hope en Duarte, California, se ha encontrado con algunos de estos problemas al tratar de recetar medicamentos que se identificaron durante los ensayos de tratamiento guiados por ensayos para personas con mieloma múltiple y otros cánceres de la sangre. Becker tuvo que revisar la lista de recomendaciones, y finalmente encontró medicamentos que estarían cubiertos por el seguro.
Otro obstáculo financiero sigue siendo el reembolso de las pruebas funcionales propiamente dichas. En los Estados Unidos, una política oficial promulgada en 1996 clasifica los ensayos de sensibilidad a los medicamentos como “experimentales”, lo que los hace inelegibles para la cobertura de Medicare, el gigantesco programa de seguro de salud del gobierno federal para personas mayores. Por lo tanto, cambiar las reglas de reembolso requerirá revertir esa decisión de décadas de antigüedad.
La lucha contra estas políticas y prácticas arraigadas depende de la disponibilidad de datos clínicos convincentes. Pero acumular estos datos puede ser un reto cuando el establecimiento médico no está orientado a permitir las pruebas funcionales de fármacos.
Las estrategias de pruebas funcionales podrían incluso funcionar para afecciones fuera del ámbito del cáncer. En la fibrosis quística, por ejemplo, los modelos de organoides hechos de tejido rectal o intestinal están empezando a ayudar a los médicos a encontrar regímenes farmacológicos eficaces para las personas con mutaciones causantes de enfermedades raras que no son elegibles para recibir ningún tratamiento aprobado.
Elie Dolgin. The future of precision cancer therapy might be to try everything. Nature 626, 470-473 (2024). doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-00392-2.