Un fármaco de ARNm ofrece esperanza para tratar una devastadora enfermedad infantil.
Los resultados de los ensayos farmacológicos muestran que las vacunas no son el único uso de la tecnología de ARNm detrás de las inyecciones contra la COVID-19. Un fármaco que utiliza la tecnología de ARN mensajero ha demostrado un éxito temprano en el tratamiento de la deficiencia central detrás de un trastorno genético raro. Los resultados han encendido la esperanza de que la tecnología, que llamó la atención por primera vez a través de su uso innovador en las vacunas contra el COVID-19, pueda hacer realidad su tan esperada promesa de generar proteínas terapéuticas directamente en el cuerpo. Este avance clínico, publicado en Nature, proporciona un impulso a las aplicaciones actuales de ARNm, que siguen estando limitadas a las vacunas.
“Este es un primer paso en la dirección correcta”, dice Katalin Karikó, una pionera de las tecnologías de ARNm ganadora del Premio Nobel que está afiliada a la Universidad de Szeged en Hungría y a la Universidad de Pensilvania en Filadelfia. Sin embargo, siguen existiendo desafíos, especialmente la naturaleza fugaz del ARNm y los efectos secundarios que causa, que complican el camino hacia la adopción generalizada.
Diseñada por Moderna en Cambridge, Massachusetts, la terapia actual utiliza tecnología de ARNm para restaurar la función metabólica en personas con acidemia propiónica. Este raro trastorno genético, que afecta aproximadamente a uno de cada 100 000 individuos en todo el mundo, surge de mutaciones en cualquiera de los dos genes que juntos codifican una enzima necesaria para la descomposición eficiente de ciertos componentes proteicos. Sin esta enzima, las células no pueden procesar algunos nutrientes correctamente. Eso conduce a la acumulación de sustancias químicas tóxicas en la sangre y los tejidos, y daña órganos vitales, incluidos el corazón y el cerebro. Los síntomas, como los vómitos, suelen comenzar en los primeros días después del nacimiento. Las personas pueden controlar la afección con medidas como dietas especiales. Pero actualmente no existen tratamientos que aborden directamente la causa subyacente. El medicamento de Moderna, conocido como ARNm-3927, tiene como objetivo abordar esa brecha. Contiene dos secuencias de ARNm que fabrican partes de la enzima, que de otro modo sería defectuosa. Estos ARNm están encerrados en una pequeña burbuja de grasa, llamada nanopartícula lipídica, similar al portador utilizado en la vacuna COVID-19 de la compañía. El fármaco terapéutico de ARNm se administra lentamente a través de infusiones de horas de duración cada dos o tres semanas. También se administra en dosis cientos de veces mayores que las de las vacunas contra el COVID-19. Una vez que la terapia entra en el torrente sanguíneo, las nanopartículas lipídicas ayudan a dirigir el ARNm a las células del hígado, donde se produce la enzima funcional.
Los resultados iniciales de un pequeño ensayo de ARNm-3927 indican que la restauración de la actividad enzimática es beneficiosa. Ocho de los 16 participantes habían experimentado episodios potencialmente mortales relacionados con su metabolismo deteriorado en el año anterior al inicio del tratamiento. Para esos ocho, la probabilidad de experimentar otro evento de este tipo disminuyó en un promedio del 70 al 80% mientras tomaban la terapia.
Este resultado, basado en un pequeño número de personas, no alcanzó el umbral de significación estadística. Sin embargo, “es un paso muy alentador”, dice Jerry Vockley, genetista médico del Centro Médico de la Universidad de Pittsburgh en Pensilvania que ayudó a diseñar el ensayo pero que no participó en su ejecución. Según Kyle Holen, jefe de desarrollo terapéutico de Moderna, la compañía ahora está reclutando más participantes en ensayos a medida que avanza el ARNm-3927 hacia el objetivo de la aprobación de comercialización. Moderna también está analizando otras medidas de resultados relacionadas con las métricas de calidad de vida, indicadores que, al menos anecdóticamente, parecen estar mejorando para algunos receptores del tratamiento.
A los desarrolladores de terapias de ARNm les preocupaba durante mucho tiempo que la administración repetida pudiera desencadenar respuestas inmunitarias contra el tratamiento. Sin embargo, dado que las personas han recibido infusiones regulares de ARNm durante meses o incluso años sin problemas, esta preocupación se ha aliviado.
Las vacunas de ARNm contra el COVID salvaron vidas y ganaron un Nobel, pero hay complicaciones: la mayoría de las personas reportaron efectos secundarios en respuesta al tratamiento. Estos iban desde infecciones hasta hinchazón severa del páncreas. Sin embargo, como señala el investigador del estudio, Andreas Schulze, especialista en enfermedades metabólicas del Hospital para Niños Enfermos de Toronto, Canadá, es más probable que muchas de las reacciones estén “relacionadas con la enfermedad subyacente” que con el tratamiento. Aún así, con un perfil de efectos secundarios cercano a lo que Wesselhoeft describe como el “límite superior de tolerabilidad”, y solo ganancias clínicas modestas, él y otros piensan que se necesitan más refinamientos antes de que las tecnologías de ARNm puedan proporcionar una solución totalmente correctiva y a largo plazo para las enfermedades genéticas.
“Dudo que esto vaya a ser una terapia a largo plazo”, dice Romesh Subramanian, consultor de biotecnología en Framingham, Massachusetts, quien, en un trabajo anterior, trabajó en colaboración con científicos de Moderna para desarrollar terapias de ARNm para enfermedades raras. “Creo que debe ser una dosificación mucho menos frecuente con mejores nanopartículas o ARNm más potente”. Mientras tanto, muchas familias afectadas por la acidemia propiónica mantienen una actitud de esperar y ver. “El veredicto aún no se ha emitido”, dice Jill Chertow, fundadora y presidenta de la Fundación de Acidemia Propiónica, una organización sin fines de lucro con sede en Deerfield, Illinois.
La acidemia propiónica es un trastorno poco frecuente causado por defectos en las subunidades de la α o β de la propionil-coenzima A carboxilasa (PCCA o PCCB) que conduce a una acumulación de metabolitos tóxicos y a eventos de descompensación metabólica recurrentes y potencialmente mortales. Dwight Koeberl y colegas de la Duke University School of Medicine, en Durham, Carolina del Norte, presentaron análisis provisionales de un primer estudio de optimización de dosis abierto, de fase 1/2 en humanos, y un estudio de extensión que evalúa la seguridad y eficacia de mRNA-3927, una terapia dual de ARNm que codifica PCCA y PCCB. Al 31 de mayo de 2023, se habían inscrito 16 participantes en 5 cohortes de dosis. Doce de los 16 participantes completaron el estudio de optimización de dosis y se inscribieron en el estudio de extensión. Se administraron un total de 346 dosis intravenosas de ARNm-3927 durante un total de 15.69 años-persona de tratamiento. No se produjeron efectos tóxicos limitantes de la dosis. Se notificaron eventos adversos emergentes del tratamiento en 15 de los 16 participantes (93.8%). El análisis preliminar sugiere un aumento en la exposición al ARNm-3927 con el aumento de la dosis, y una reducción del 70% en el riesgo de eventos de descompensación metabólica entre 8 participantes que los informaron en el período previo al tratamiento de 12 meses.
Dolgin E. Nature 628, 248 (2024). doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-00954-4.
Koeberl, D. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-024-07266-7 (2024).
