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Promoción de la regeneración axónica por Formina 2 tras daño del nervio ciático

Los nervios periféricos pueden mostrar cierta regeneración después de una lesión si se induce una respuesta intrínseca adaptativa, pero los resultados clínicos después de la lesión de los nervios periféricos proximales (PNI) suelen ser deficientes, con axones que exhiben un crecimiento lento y una reilimitación inadecuada del músculo diana. Au et al. ahora identifican la formina 2 (FMN2) como un regulador de la regeneración axonal y un objetivo potencial para promover la reparación nerviosa después de la PNI. En un estudio anterior en ratas con PNI, la irradiación local, con dosis bajas de radiación ionizante (LDIR), del nervio ciático mejoró la recuperación funcional. En el nuevo estudio, Au et al. plantearon la hipótesis de que LDIR aumentaba la capacidad de crecimiento intrínseco en las neuronas lesionadas del ganglio de la raíz dorsal (DRG). En línea con esto, los autores encontraron que los ratones que recibieron LDIR después de una lesión por aplastamiento del nervio ciático exhibieron un mayor crecimiento de neuritas DRG en comparación con los animales que recibieron irradiación simulada. Además, los ratones que recibieron LDIR mostraron una recuperación funcional sensorial y motora más rápida.

Para determinar cómo LDIR mejoró la regeneración de axones, los autores primero realizaron un perfil de metilación de CpG en todo el genoma de las neuronas DRG después de la exposición a LDIR. Este enfoque reveló que la exposición a LDIR se asoció con una marcada hipermetilación del promotor Fmn2. Los autores también encontraron que la expresión de ARNm y proteínas de FMN2 en los DRG disminuyó después de la lesión del nervio ciático en ratones. En conjunto, estos datos sugirieron que LDIR ejerce sus efectos, al menos en parte, mediante la regulación de la expresión de FMN2.

A continuación, los autores examinaron la regeneración del axón DRG después de la lesión del nervio ciático en ratones Fmn2−/−. Estos ratones tenían axones regenerados más largos que los ratones de tipo salvaje lesionados y mostraron una recuperación funcional sensorial y motora acelerada. Se observaron resultados similares cuando los autores ablacionaron la expresión de Fmn2 específicamente en neuronas DRG.

¿Cómo promueve la pérdida de FMN2 la regeneración intrínseca de los axones? Las imágenes de lapso de tiempo revelaron que la reducción de la expresión de Fmn2 en las neuronas DRG aumentó la dinámica de los microtúbulos en los conos de crecimiento de los axones. Este efecto fue bloqueado mediante la inhibición de la histona desacetilasa 5 (HDAC5) o la reducción de los niveles de esta proteína. Trabajos anteriores demostraron que la HDAC5 fosforilada desacetila la α-tubulina, promoviendo la regeneración de los axones. Por lo tanto, la ablación de Fmn2 en las neuronas DRG puede ejercer sus efectos regenerativos a través de la modificación postraduccional de los microtúbulos.

Por último, los autores llevaron a cabo un análisis bioinformático en el que buscaron en una base de datos de pequeñas moléculas bioactivas las que estaban asociadas con la red reguladora de genes vinculada a la ablación de Fmn2. Este enfoque identificó un medicamento aprobado por la FDA llamado metaxalone. La administración de este fármaco un día después de la lesión por aplastamiento del nervio ciático en ratones, para imitar el tratamiento tardío que se podría ver en la clínica, aceleró la recuperación funcional.

En conjunto, estos datos muestran que FMN2 es un regulador de la regeneración de axones. También sugieren una posible estrategia para promover la reparación después de la PNI.

Yates, D. Promoting axon regeneration after injury. Nat. Rev. Neurosci. 25, 142 (2024). https://doi.org/10.1038/s41583-023-00791-w.

Au, N. P. B. et al. Genome-wide study reveals novel roles for formin-2 in axon regeneration as a microtubule dynamics regulator and therapeutic target for nerve repair. Neuron https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.11.011 (2023).

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