Un mapa histórico de la conectividad del cerebro del ratón revela un nuevo terreno desafiante para los científicos. Una colaboración pionera en «conectómica» ha logrado reconstruir un milímetro cúbico de tejido cerebral, pero los investigadores todavía están arañando la superficie de la complejidad que contiene. Un milímetro cúbico es un volumen diminuto, menos que una lágrima. Pero un milímetro cúbico de cerebro de ratón está densamente repleto de decenas de miles de neuronas y otras células en un tejido arquitectónico asombrosamente complejo. Reconstruir disposiciones tan elaboradas requiere un esfuerzo monumental, pero los investigadores afiliados al programa Machine Intelligence from Cortical Networks (MICrONS) lo lograron. Se necesitaron 100 millones de dólares y años de esfuerzo de más de 100 científicos, coordinados por 3 grupos que nunca antes habían colaborado. Un minucioso esfuerzo global de revisión que continúa incluso ahora, para un volumen que representa sólo el 0.2% del cerebro típico de un ratón. A pesar de los obstáculos, el núcleo del proyecto, concebido y financiado por la Actividad de Proyectos de Investigación Avanzada de Inteligencia de Estados Unidos (IARPA), está completo.
El paquete resultante incluye una reconstrucción por microscopía electrónica 3D de alta resolución de las células y orgánulos en dos volúmenes separados de la corteza visual del ratón, junto con imágenes fluorescentes de la actividad neuronal de los mismos volúmenes. Incluso los coordinadores del proyecto MICrONS, que describen la reunión del consorcio por parte de IARPA como una “boda forzosa” de esfuerzos de investigación paralelos, quedaron gratamente sorprendidos por el resultado.
El proyecto MICrONS es un hito en el campo de la «conectómica», cuyo objetivo es desentrañar la organización a escala sináptica del cerebro y trazar los circuitos que coordinan las numerosas funciones del órgano. Los datos de estos dos primeros volúmenes ya están proporcionando a la comunidad de neurociencia un recurso valioso. Pero este trabajo también está llevando a los científicos a un territorio nuevo, extraño y desafiante. “La principal víctima de esta información es la comprensión”, afirma Jeff Lichtman, pionero de la conectómica en la Universidad de Harvard en Cambridge, Massachusetts. “Cuanto más sabemos, más difícil es convertir esto en un modelo simple y fácil de entender de cómo funciona el cerebro”.
Hay muchas formas de observar el cerebro, pero para los investigadores de la conectividad, la microscopía electrónica ha demostrado ser especialmente poderosa. En 1986, científicos de la Universidad de Cambridge, Reino Unido, utilizaron microscopía electrónica de cortes en serie para generar un mapa completo del sistema nervioso del nematodo Caenorhabditis elegans. Ese conectoma fue un logro histórico de la biología. Requirió la ardua anotación manual y la reconstrucción de unas 8000 imágenes 2D, pero produjo una piedra de Rosetta para comprender el sistema nervioso de este modelo animal simple pero importante.
No existe ningún recurso comparable para animales más complejos, pero las primeras incursiones en el conectoma de roedores han dado pistas de lo que dicho mapa podría revelar. Lichtman recuerda el ensamblaje que él y sus colegas produjeron en 2015 a partir de una sección de neocórtex de ratón de 1500 micrones cúbicos, aproximadamente una millonésima parte del volumen utilizado en el proyecto MICrONS2. De manera similar, Moritz Helmstaedter, investigador de conectómica del Instituto Max Planck para la Investigación del Cerebro en Frankfurt, Alemania, dice que los esfuerzos de su equipo para reconstruir una región densamente poblada de la corteza somatosensorial del ratón, que procesa sensaciones relacionadas con el tacto, desafiaron en 2019 el dogma existente, especialmente la suposición de que las neuronas de la corteza están conectadas al azar.
La motivación de la IARPA para el proyecto MICrONS se basó en la inteligencia artificial. El objetivo era generar un mapa conectómico detallado a escala de milímetros cúbicos, que luego podría someterse a “ingeniería inversa” para identificar principios arquitectónicos que podrían guiar el desarrollo de redes neuronales artificiales biológicamente informadas.
Tolias, el neurocientífico Sebastian Seung de la Universidad de Princeton en Nueva Jersey y el neurobiólogo Clay Reid del Instituto Allen de Ciencias del Cerebro en Seattle, Washington, habían solicitado de forma independiente financiación para contribuir a elementos separados de este programa. Pero los funcionarios del programa de IARPA eligieron combinar los tres equipos en un solo consorcio, incluida una red más amplia de colaboradores, y emitieron $100 millones en 2016 para apoyar un esfuerzo de cinco años. El equipo de MICrONS seleccionó dos áreas de la corteza visual del ratón: el milímetro cúbico antes mencionado y un volumen mucho más pequeño que sirvió como piloto para el flujo de trabajo. Estos fueron elegidos para que el equipo pudiera investigar las interacciones entre regiones dispares en la vía visual. Para lograrlo, los investigadores diseñaron genéticamente un ratón para que expresara un “gen informador” sensible al calcio, que produce una señal fluorescente cada vez que una neurona o una población de neuronas se activa. Luego, reunieron imágenes de vídeo de diversas escenas realistas, que el animal observó con cada ojo de forma independiente durante dos horas mientras un microscopio rastreaba la actividad neuronal.
Procesos neuronales de cuatro neuronas de distintos colores mapeados por el proyecto Machine Intelligence from Cortical Networks. Crédito: Explorador de MICRONS
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