La inhibición de RAS de amplio espectro tiene el potencial de beneficiar a aproximadamente una cuarta parte de los pacientes humanos con cáncer cuyos tumores están provocados por mutaciones de RAS. RMC-7977 es un inhibidor altamente selectivo de las formas activas unidas a GTP de KRAS, HRAS y NRAS, con afinidad por las variantes mutantes y de tipo salvaje. Más del 90% de los casos de adenocarcinoma ductal pancreático humano (PDAC) se deben a mutaciones activadoras en KRAS4. Urszula N. Wasko, Jingjing Jiang, Tanner C. Dalton, Alvaro Curiel-García, A. Cole Edwards y colegas evaluaron el potencial terapéutico de RMC-7977 en una amplia gama de modelos PDAC. Observaron una actividad antitumoral amplia y pronunciada en todos los modelos después de la inhibición directa de RAS en exposiciones que fueron bien toleradas in vivo. Los análisis farmacológicos revelaron respuestas divergentes al RMC-7977 en tejidos tumorales versus normales. Los tumores tratados exhibieron ondas de apoptosis junto con una detención proliferativa sostenida, mientras que los tejidos normales experimentaron solo disminuciones transitorias en la proliferación, sin evidencia de apoptosis. En el modelo autóctono de ratón KPC, el tratamiento con RMC-7977 produjo una profunda extensión de la supervivencia seguida de una recaída durante el tratamiento. El análisis de los tumores recidivantes identificó la ganancia del número de copias de Myc como un mecanismo de resistencia candidato prevalente, que podría superarse mediante la inhibición combinatoria de TEAD in vitro. En conjunto, estos datos establecen una sólida justificación preclínica para el uso de la inhibición de RAS-GTP de amplio espectro en el contexto de PDAC e identifican un régimen terapéutico combinado candidato prometedor para superar la resistencia a la monoterapia.
Wasko, U.N., Jiang, J., Dalton, T.C. et al. Tumour-selective activity of RAS-GTP inhibition in pancreatic cancer. Nature 629, 927–936 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07379-z.
