La inhibición farmacológica de PARP, que suprime la reparación del daño del ADN, se utiliza para tratar varios tipos de cáncer. Sin embargo, sólo es eficaz en un pequeño subconjunto de pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC). Caroline Fidalgo Ribeiro y colegas del Weill Cornell Medical College, en Nueva York, demostraron que el bloqueo de la ácido graso sintasa (FASN) conducía a un aumento del daño en el ADN en las células de cáncer de próstata de una manera dependiente del aumento de la producción de ceramida. La inhibición combinada de PARP y FASN aumentó la muerte celular en organoides CRPC humanos. Este trabajo indica que los fármacos bloqueadores de la reparación del ADN se pueden mejorar mediante la inhibición de FASN, lo que puede aumentar la eficacia de los inhibidores de PARP en pacientes con CRPC.
La terapia de privación de andrógenos (ADT) es el tratamiento primario para el cáncer de próstata; sin embargo, invariablemente se desarrolla resistencia a la ADT, lo que conduce al cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC). La progresión del cáncer de próstata está marcada por un aumento de la síntesis de novo de ácidos grasos debido a la sobreexpresión de la ácido graso sintasa (FASN), lo que convierte a esta enzima en un objetivo terapéutico para el cáncer de próstata. La inhibición de FASN da como resultado un aumento de las cantidades intracelulares de ceramidas y esfingomielina, lo que provoca daño en el ADN mediante la formación de roturas de la doble hebra del ADN y muerte celular. Fidalgo Ribeiro et al. descubrieron que la combinación de un FASNi con el inhibidor de la poli-ADP ribosa polimerasa (PARP), olaparib, que induce la muerte celular al bloquear la reparación del daño del ADN, resultó en una reducción más pronunciada en el crecimiento celular que la causada por cualquiera de los fármacos por separado. Los organoides de CRPC humanos tratados con una combinación de PARP y FASNi eran más pequeños, tenían una proliferación celular disminuida y mostraban un aumento de la apoptosis y la necrosis. En conjunto, estos datos indican que apuntar a FASN aumenta la eficacia terapéutica de los inhibidores de PARP al alterar la reparación del daño del ADN, lo que sugiere que se deben explorar terapias combinadas para el CRPC.
CAROLINE FIDALGO RIBEIRO et al. Blocking lipid synthesis induces DNA damage in prostate cancer and increases cell death caused by PARP inhibition. SCIENCE SIGNALING, 9 Apr 2024, Vol 17, Issue 831, DOI: 10.1126/scisignal.adh1922
