Agregar ibrutinib a la inmunoquimioterapia estándar podría mejorar los resultados y desafiar el autotransplante de células madre (ASCT) en pacientes con linfoma de células del manto más jóvenes (de 65 años o menos). Un estudio dirigido por el Prof. Martin Dreyling, del Department of Medicine III, LMU University Hospital, en Munich, tuvo como objetivo investigar si la adición de ibrutinib produce un resultado clínico superior en comparación con el estándar de inmunoquimioterapia previo al ensayo con ASCT o un tratamiento que contiene ibrutinib sin ASCT. También investigaron si el tratamiento estándar con ASCT es superior a un tratamiento que agrega ibrutinib pero sin ASCT.
El ensayo de superioridad TRIANGLE, abierto, aleatorizado, de tres brazos, de grupos paralelos, se realizó en 165 centros clínicos secundarios o terciarios en 13 países europeos e Israel. Los pacientes con linfoma de células del manto en estadio II-IV no tratado previamente, de 18 a 65 años de edad y aptos para ASCT fueron asignados aleatoriamente 1:1:1 al grupo de control A o a los grupos experimentales A+I o I, estratificados por grupo de estudio y células del manto. Grupos de riesgo del índice pronóstico internacional del linfoma. El tratamiento en el grupo A consistió en seis ciclos alternos de R-CHOP (rituximab intravenoso 375 mg/m2 el día 0 o 1, ciclofosfamida intravenosa 750 mg/m2 el día 1, doxorrubicina intravenosa 50 mg/m2 el día 1, vincristina intravenosa 1. 4 mg/m2 el día 1 y prednisona oral 100 mg los días 1 a 5) y R-DHAP (o R-DHAOx, rituximab intravenoso 375 mg/m2 el día 0 o 1, dexametasona intravenosa u oral 40 mg los días 1 –4, citarabina intravenosa 2 × 2 g/m2 durante 3 h cada 12 h el día 2, y cisplatino intravenoso 100 mg/m2 durante 24 h el día 1 o, alternativamente, oxaliplatino intravenoso 130 mg/m2 el día 1) seguido de ASCT. En el grupo A+I, se añadió ibrutinib (560 mg por vía oral cada día) los días 1 a 19 de los ciclos R-CHOP y como mantenimiento de duración fija (560 mg por vía oral cada día durante 2 años) después del ASCT. En el grupo I, se administró ibrutinib de la misma manera que en el grupo A+I, pero se omitió el ASCT. Se monitorizaron estadísticamente tres pruebas de rango logarítmico unilaterales para el resultado primario de supervivencia. El análisis primario se realizó por intención de tratar. Los eventos adversos se evaluaron por período de tratamiento entre los pacientes que iniciaron el tratamiento respectivo. Este ensayo en curso está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT02858258.
Entre el 29 de julio de 2016 y el 28 de diciembre de 2020, 870 pacientes (662 hombres, 208 mujeres) fueron asignados aleatoriamente al grupo A (n=288), grupo A+I (n=292) y grupo I (n=290). Después de una media de seguimiento de 31 meses, el grupo A+I fue superior al grupo A con una supervivencia sin fracaso a 3 años del 88% frente al 72% (p=0.0008). La superioridad del grupo A sobre el grupo I no se demostró con una supervivencia sin fracaso a 3 años del 72% frente al 86%. La comparación del grupo A+I versus el grupo I está en curso. No hubo diferencias relevantes en los eventos adversos de grado 3 a 5 durante la inducción o ASCT entre los pacientes tratados con R-CHOP/R-DHAP o ibrutinib combinado con R-CHOP/R-DHAP. Durante el mantenimiento o el seguimiento, se notificaron sustancialmente más infecciones y eventos adversos hematológicos de grado 3 a 5 después de ASCT más ibrutinib (grupo A+I; hematológicos: 114 [50%] de 231 pacientes; infecciones: 58 [25%] de 231 ; infecciones mortales: 2 [1%] de 231) en comparación con ibrutinib solo (grupo I; hematológicas: 74 [28%] de 269; infecciones: 52 [19%] de 269; infecciones mortales: 2 [1%] de 269 ) o después de ASCT (grupo A; hematológico: 51 [21%] de 238; infecciones: 32 [13%] de 238; infecciones fatales: tres [1%] de 238).
La adición de ibrutinib al tratamiento de primera línea resultó en una eficacia superior en pacientes más jóvenes con linfoma de células del manto con mayor toxicidad cuando se administró después de ASCT. La adición de ibrutinib durante la inducción y como mantenimiento debe ser parte del tratamiento de primera línea de los pacientes más jóvenes con linfoma de células del manto. Aún no se ha determinado si ASCT se suma a un régimen que contiene ibrutinib. El estudio fue financiado por Janssen y la Sociedad de Leucemia y Linfoma.
El linfoma de células del manto sigue siendo un subtipo de linfoma desafiante debido a su curso clínico muy variable. El curso clínico varía desde la observación sólo durante años hasta una enfermedad de rápida progresión y refractaria al tratamiento. Durante la última década, además del índice pronóstico internacional del linfoma de células del manto clínico (MIPI), se han observado morfología blastoide, Ki alto -67 y TP53 se han identificado como las características biológicas de alto riesgo más importantes. En pacientes jóvenes (edad ≤65 años) y médicamente aptos, se recomienda intensificar la dosis añadiendo citarabina o el autotransplante de células madre (ASCT), que ha dado lugar a mejores resultados clínicos y de supervivencia a largo plazo en comparación con la inmunoquimioterapia estándar, aunque esto se ha producido principalmente en pacientes de bajo riesgo. Además, el mantenimiento con rituximab ha dado lugar a mejores tasas de supervivencia. En el linfoma de células del manto recidivante, las monoterapias con inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) se han convertido en los tratamientos de rescate preferidos, basándose en una eficacia superior en comparación con la quimioterapia convencional u otras terapias dirigidas. En el entorno de primera línea, la adición del inhibidor de BTK ibrutinib a bendamustina-rituximab ha resultado en una supervivencia libre de progresión superior.
En el ensayo TRIANGLE actual de la Red Europea de Linfoma de Células del Manto, se agregó ibrutinib durante la inducción y como mantenimiento a uno de los estándares actuales de inmunoquimioterapia, tanto además del ASCT como en lugar del ASCT.
Prof Martin Dreyling M et al. Ibrutinib combined with immunochemotherapy with or without autologous stem-cell transplantation versus immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation in previously untreated patients with mantle cell lymphoma (TRIANGLE): a three-arm, randomised, open-label, phase 3 superiority trial of the European Mantle Cell Lymphoma Network. Lancet, May 02, 2024. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)00184-3.
