Los inhibidores Checkpoint son el tratamiento adyuvante estándar para el melanoma resecado en estadios IIB-IV, pero muchos pacientes recidivan. El Prof. Jeffrey S Weber del Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone Health, en New York, y un nutrido grupo de colaboradores estudiaron si el ARNm-4157 (V940), una nueva terapia de neoantígeno individualizada basada en ARNm, combinada con pembrolizumab, mejoraba la supervivencia libre de recurrencia y la supervivencia libre de metástasis a distancia frente a la monoterapia con pembrolizumab en melanoma de alto riesgo resecado. Se realizó un estudio adyuvante, aleatorizado, de fase 2b, abierto, de ARNm-4157 más pembrolizumab frente a pembrolizumab en monoterapia en pacientes, reclutados en centros de EE.UU. y Australia, con melanoma cutáneo de alto riesgo completamente resecado. Los pacientes con melanoma completamente resecado (estadio IIIB–IV) se asignaron 2:1 para recibir ARNm-4157 sin anonimato más pembrolizumab o pembrolizumab en monoterapia. El ARNm-4157 se administró por vía intramuscular (máximo nueve dosis) y pembrolizumab por vía intravenosa (máximo 18 dosis) en ciclos de 3 semanas. El criterio principal de valoración fue la supervivencia libre de recidiva en la población por intención de tratar. Este ensayo en curso está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT03897881. Desde el 18 de julio de 2019 hasta el 30 de septiembre de 2021, 157 pacientes fueron asignados a ARNm-4157 más terapia combinada con pembrolizumab (n = 107) o monoterapia con pembrolizumab (n = 50). La media de seguimiento fue de 23 meses y 24 meses, respectivamente. La supervivencia libre de recurrencia fue más prolongada con la combinación versus la monoterapia (cociente de riesgos instantáneos [CRI] para la recurrencia o la muerte, 0.561 [IC del 95%: 0.309-1.017]; p bilateral = 0.053), con una tasa más baja de recurrencia o evento de muerte (24 [22%] de 107 frente a 20 [40%] de 50). La supervivencia libre de recidiva a los 18 meses fue del 79% (IC del 95%: 69.0-85.6) frente al 62% (46.9-74.3). La mayoría de los efectos adversos relacionados con el tratamiento fueron de grado 1-2. Los efectos adversos de grado ≥3 relacionados con el tratamiento se produjeron en el 25 % de los pacientes del grupo de combinación y en el 18% de los pacientes del grupo de monoterapia, sin efectos de grado 4-5 relacionados con el ARNm-4157. La frecuencia de eventos adversos inmunomediados fue similar para los grupos de combinación (37 [36%]) y monoterapia (18 [36%]).
El ARNm-4157 adyuvante más pembrolizumab prolongó la supervivencia libre de recidiva frente a la monoterapia con pembrolizumab en pacientes con melanoma de alto riesgo resecado y mostró un perfil de seguridad manejable. Estos resultados proporcionan evidencia de que una terapia individualizada de neoantígenos basada en ARNm podría ser beneficiosa en el entorno adyuvante. Financiación: Moderna y Merck Sharp & Dohme.
La inmunoterapia específica activa con vacunas personalizadas contra el cáncer se ha investigado durante más de 40 años. En la década de 1970, se administraron a los pacientes vacunas contra el cáncer mediante la inyección de células tumorales autólogas derivadas de pacientes o lisados tumorales y lograron resultados modestos. Por ejemplo, Laucius y sus colegas informaron que una vacuna que consistía en células de melanoma irradiadas autólogas mezcladas con el adyuvante Bacillus Calmette-Guérin resultó en la regresión de la metástasis en cuatro de 18 participantes con melanoma incurable quirúrgicamente. Además, el concepto de neoantígenos (nuevos determinantes antigénicos) fue investigado por Berd y sus colegas mediante la modificación de células cancerosas autólogas con el hapteno, dinitrofenil, para inducir una respuesta inmune contra las células cancerosas de melanoma. Trataron a 214 pacientes con melanoma en estadio clínico IIIB-C con una vacuna adyuvante de células cancerosas autógenas modificadas con dinitrofenilo y observaron una mejoría de la supervivencia general a 5 años en los pacientes que desarrollaron hipersensibilidad de tipo tardío a las células de melanoma no modificadas en comparación con aquellos sin respuesta de hipersensibilidad de tipo tardío (tasa de supervivencia general a 5 años; 59.3% frente a 29.3%; p<0.001). La primera aprobación de la FDA para una vacuna terapéutica contra el cáncer en 2010 fue para una vacuna autóloga basada en células dendríticas cargada con una proteína de fusión del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos y fosfatasa ácida prostática para el cáncer de próstata avanzado resistente a la castración. Sin embargo, con la aprobación de los inhibidores de control inmunitario en la última década, el enfoque de la inmunoterapia contra el cáncer se desplazó de las vacunas individualizadas contra el cáncer a los tratamientos no personalizados. Aunque el tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario dio lugar a respuestas duraderas en un pequeño número de pacientes con cáncer, también puso de manifiesto la necesidad de mejorar aún más la eficacia y minimizar la toxicidad relacionada con el sistema inmunitario.
Weber JS et al. Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study. Lancet 403 (10427): 632-644, Feb. 17, 2024. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02268-7.
Terai M, Sato T. Individualised neoantigen cancer vaccine therapy. Lancet, 403 (10427):590-591, Feb. 17, 2024. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02463-7.