La ansiedad y el miedo son respuestas normales a amenazas potenciales o reales. Pueden llegar a ser frecuentes, excesivas y prolongadas, perjudicando el funcionamiento normal y provocando ansiedad patológica. Los trastornos de ansiedad, incluidos el trastorno de pánico, el trastorno de ansiedad social, las fobias específicas y el trastorno de ansiedad generalizada, son los trastornos mentales más comunes, con una prevalencia de ~14%. Ocurren con más frecuencia en mujeres que en hombres y se tratan con medicamentos y/o terapia cognitivo-conductual. Existen numerosas opciones farmacoterapéuticas, incluidos los medicamentos ansiolíticos, como las benzodiacepinas, y los antidepresivos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Sin embargo, debido a que las vías moleculares que conducen a la ansiedad excesiva son en gran medida desconocidas, los medicamentos actuales están mal dirigidos y su eficacia es muy variable. También se asocian a efectos secundarios adversos y, en el caso de las benzodiacepinas, el riesgo de tolerancia y adicción limita su uso a largo plazo. En consecuencia, existe una clara necesidad de comprender las bases moleculares de los trastornos de ansiedad y desarrollar mejores modelos preclínicos, requisitos previos para el desarrollo de nuevos tratamientos personalizados.
El desarrollo de nuevos fármacos ansiolíticos requiere mejores modelos animales. La identificación de factores de riesgo genéticos ofrece una ruta para desarrollar modelos animales etiológicamente válidos para comprender los mecanismos neurobiológicos subyacentes y probar las respuestas al tratamiento. Una vez que se encuentra una variante de riesgo genético, es posible investigar en qué gen influye, qué proteína codifica el gen y cuáles son las funciones de la proteína a nivel molecular, celular y de circuito. Alternativamente, si la variante afecta a una molécula de ARN no codificante, es posible determinar las redes reguladoras de genes involucradas. En la esquizofrenia se pueden encontrar ejemplos de modelos de ratón diseñados sobre la base de un enfoque similar. En 2014, un GWAS identificó 108 loci genéticos independientes que predisponen a la esquizofrenia. La asociación más fuerte se localizó dentro de la región del complejo mayor de histocompatibilidad en el cromosoma 6, dentro de la región del gen C4, y se demostró que los pacientes con esquizofrenia tienen niveles más altos de expresión de C4A en comparación con los controles. Los ratones transgénicos que sobreexpresan C4A humano tienen una menor densidad de sinapsis corticales y un aumento de la poda sináptica mediada por microglía acompañada de alteración del comportamiento social, la memoria de trabajo y el comportamiento similar a la ansiedad, en comparación con los de tipo salvaje. Estos datos sugieren una sobreactivación del sistema del complemento como un mecanismo patogénico de la esquizofrenia y ofrecen posibilidades para el desarrollo de nuevos tratamientos. Otro ejemplo lo proporciona el gen GRIN2A de la subunidad del receptor de glutamato NMDA, que alberga variantes comunes, identificadas a través de GWAS, y variantes raras, identificadas por secuenciación del exoma, que se asocian con la esquizofrenia. Estos hallazgos proporcionan un apoyo adicional a la hipótesis del glutamato de la esquizofrenia.
La identificación de variantes genéticas asociadas con trastornos de ansiedad ha progresado rápidamente, en parte gracias a muestras más grandes y a los esfuerzos internacionales de metaanálisis en curso. Se han identificado varias variantes genéticas que predisponen a los trastornos de ansiedad en los GWAS. La hipótesis subyacente de GWAS es que la predisposición genética de un rasgo se debe a un efecto acumulativo de muchas variantes genéticas que son comunes en la población. Normalmente, entre 500 000 y 1 000 000 de SNPs se genotipan en todo el genoma en casos y controles, o en una población de individuos con un rasgo continuo, como la gravedad de los síntomas o los rasgos de personalidad. Aprovechando el desequilibrio de ligamiento que se produce entre SNPs cercanos, se imputan genotipos de SNPs adicionales utilizando un panel de individuos secuenciados de la misma población, para obtener información de millones de SNPs. A continuación, se realiza un análisis de regresión lineal para cada SNP, probando las desviaciones en las frecuencias alélicas de los SNPs entre los casos y los controles. Los estudios de genes candidatos han sido reemplazados por GWAS debido a los importantes problemas de replicación y al pequeño tamaño de las muestras en los primeros.
Recientemente, se identificaron variantes ultrarraras de truncamiento de proteínas en la esquizofrenia a través de la secuenciación del exoma de un gran número de casos y controles. Si bien los odds ratios de las variantes comunes individuales identificadas a través de un GWAS son muy pequeños, los portadores de las variantes raras identificadas tenían un riesgo sustancial de desarrollar esquizofrenia. La magnitud del riesgo fue similar a las variantes raras del número de copias (CNV) que se han observado en pacientes con esquizofrenia. Hasta donde sabemos, no existen estudios de secuenciación del exoma en los trastornos de ansiedad. En un estudio que examinó a pacientes con diversos trastornos psiquiátricos, se encontró una CNV dentro de SLC6A3 en un caso de trastorno de ansiedad y en ninguno de los controles. Este hallazgo aún no ha sido replicado por otros estudios. Se necesitan estudios más amplios en trastornos de ansiedad para revelar si el panorama genético de estos trastornos se extiende a variantes raras y CNV que confieren alto riesgo, lo que sería especialmente valioso para el desarrollo de modelos de ratón etiológicamente relevantes.
Los GWAS más grandes de ansiedad han agrupado diferentes diagnósticos del espectro de ansiedad con el objetivo de identificar variantes genéticas generales relacionadas con la ansiedad o el estrés. Además de las muestras clínicas, las cohortes basadas en registros y biobancos, como el Biobanco del Reino Unido y la cohorte danesa iPSYCH, han proporcionado tamaños de muestra más grandes que se necesitan. Ejemplos de genes asociados a trastornos de ansiedad son los siguientes: (1) Variantes genéticas asociadas a trastorno de pánico: rs860554 en PKP1 (variante intrónica); rs7309727 en TMEM132D (variante intrónica). (2)
Trastornos relacionados con la ansiedad y el estrés: rs7528604 en PDE4B (variante intrónica). (3) Trastornos de ansiedade: rs1709393 en LOC15225 (variante intrónica). (4) Puntuación del factor de ansiedad: rs1067327 en CAMKMT (variante intrónica). (5) Cuestionario de Cognición de Agorafobia: rs78726293 en GLRB (variante intrónica). (6) Trastorno de ansiedad generalizada: rs4603973 en SATB1-AS1 (variante intrónica); rs6557168 en ESR1 (variante intrónica); rs12023347 en LINC01360 (variante intrónica); rs56226325 en MAD1L1 (variante intrónica); rs6090040 en TCEA2, RGS19, y OPRL1; rs575403075 en TRPV6. (7) Diagnóstico médico autoinformado de un trastorno de ansiedade: rs35546597 en AURKB; rs10534613 en IQCE (variante intrónica). (8) Índice de Sensibilidad a la Ansiedad: rs13334105 en RBFOX1 (variante intrónica). (9) Puntuación de síntomas del trastorno de ansiedad generalizada excluyendo a los usuarios de medicamentos: rs78602344 en THBS2 (variante intrónica). (10)
Puntuación del factor de ansiedad social: rs78924501 y rs708012 en MTCH1 y FGD2. (11) Diagnóstico médico autoinformado de un trastorno de ansiedade: rs10809485 en LOC105375974 (variante intrónica); rs3807866 en TMEM106B; rs2861139; rs4855559 en MYH15 (variante intrónica); rs1187280 en NTRK2 (variante intrónica).
A pesar de la alta prevalencia y carga de los trastornos de ansiedad, la comprensión actual de su etiología sigue siendo limitada. En otros trastornos psiquiátricos, la investigación genética ha revelado importantes mecanismos patogénicos y, aunque el pequeño tamaño de la muestra y, por tanto, el bajo poder estadístico para identificar asociaciones significativas, han obstaculizado históricamente el progreso de los trastornos de ansiedad, los recientes estudios de biobancos o registros a mayor escala han llevado a la identificación de variantes genéticas que predisponen a los trastornos de ansiedad. Los trastornos de ansiedad tienen una alta comorbilidad entre sí y con otras enfermedades psiquiátricas y somáticas reflejada también en la alta correlación genética entre ellos. Los grandes estudios basados en registros con información sobre todos los diagnósticos médicos tienen el potencial de identificar subgrupos de individuos en función de las trayectorias de la enfermedad, las comorbilidades y la información genómica. La identificación de los factores genéticos generales y específicos de los subgrupos asociados a la ansiedad brinda oportunidades para dilucidar los mecanismos neurobiológicos subyacentes. Una vez que se ha alcanzado el tamaño de la muestra GWAS requerido para identificar los genes asociados más robustos, la pregunta principal es cómo estas variantes influyen en la función y el comportamiento de los genes. Las variantes intragénicas ofrecen una excelente oportunidad para desarrollar modelos de enfermedad etiológicamente relevantes, que son esenciales para el desarrollo de tratamientos específicos basados en la medicación, las intervenciones psicosociales o la estimulación cerebral. Sin embargo, la mayoría de las variantes identificadas residen fuera de las regiones codificantes de los genes, lo que dificulta la revelación de los genes que regulan. A pesar de las limitaciones presentes sobre la genética de los trastornos de ansiedad, el screening genómico de neurogenes asociados a enfermedades del sistema nervioso es altamente eficaz para establecer diagnósticos diferenciales; y la definición del perfil farmacogenético de cada paciente es esencial para establecer un tratamiento personalizado que evite toxicidad y dependencia.
Koskinen MK, Hovatta I. Genetic insights into the neurobiology of anxiety. Trends Neurosci. 2023 Apr;46(4):318-331. doi: 10.1016/j.tins.2023.01.007. Epub 2023 Feb 22. PMID: 36828693.