Los trastornos del estado de ánimo, como la depresión mayor, el trastorno depresivo persistente (también conocido como distimia) y la depresión subsindrómica, son comunes entre los adultos mayores y se asocian con malos resultados de salud y mala calidad de vida. La respuesta al tratamiento antidepresivo inicial en ensayos clínicos con personas mayores varía del 35 al 73%. Los factores relacionados con la mala respuesta y la depresión resistente al tratamiento incluyen afecciones médicas crónicas, presencia de enfermedad cerebrovascular, ansiedad coexistente, distimia crónica concomitante, abuso de sustancias y duelo.
La depresión resistente al tratamiento es común en adultos mayores con depresión y se asocia con varios factores biológicos, psicológicos y sociales, así como con resultados clínicos y funcionales adversos. Una definición comúnmente aceptada de depresión resistente al tratamiento es la falta de mejoría a pesar de los ensayos adecuados de dos clases diferentes de antidepresivos durante al menos 8 semanas. La evaluación de la depresión resistente al tratamiento incluye la detección de afecciones médicas y psiquiátricas coexistentes. Para el manejo de la depresión se recomienda la atención colaborativa basada en mediciones con el uso de instrumentos validados (p. ej., el Cuestionario de Salud del Paciente de nueve ítems), con monitorización continua y ajuste del tratamiento hasta que se alcance la remisión y se mantenga. La mejor evidencia para un enfoque farmacológico para el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento se basa en estrategias de aumento, como el uso de agentes antipsicóticos de segunda generación, litio u otro agente antidepresivo, o un cambio a una clase diferente de agente. Se recomienda la derivación para una evaluación psiquiátrica para considerar la terapia electroconvulsiva u otro tratamiento para pacientes con depresión grave, empeoramiento de la ideación suicida, psicosis o deterioro cognitivo coexistente.
Existe un amplio consenso para definir la depresión resistente al tratamiento a lo largo de la vida como la falta de respuesta a dos o más ensayos adecuados de antidepresivos en un solo episodio. Aunque los médicos adoptan una definición que especifica el fracaso del tratamiento de al menos dos clases diferentes de antidepresivos, no existe un consenso actual sobre este matiz. Por lo general, se considera que un ensayo suficiente de una dosis terapéutica es de 8 semanas. Las definiciones de depresión resistente al tratamiento se centran en la falta de respuesta al tratamiento farmacológico y no incluyen la falta de respuesta a la psicoterapia (recomendada como tratamiento inicial para la depresión leve a moderada), la terapia electroconvulsiva (TEC) o la estimulación magnética transcraneal (EMT). La variación diagnóstica con respecto a la depresión resistente al tratamiento puede afectar las estimaciones precisas de la prevalencia y el pronóstico de la afección y puede conducir a recomendaciones de tratamiento inconsistentes en las guías. Los niveles de respuesta se definen sobre la base de las pautas: una disminución en la gravedad de los síntomas del 25 % o menos indica falta de respuesta, una disminución del 26 al 49 % indica respuesta parcial, una disminución del 50% o más indica respuesta, y la presencia de pocos síntomas o ausencia de síntomas indica remisión.
Las afecciones coexistentes que afectan el diagnóstico y el tratamiento de la depresión incluyen la distimia concomitante, la ideación suicida y otros trastornos psiquiátricos y afecciones médicas importantes. La distimia, definida como síntomas depresivos crónicos (≥2 años) que son insuficientes para cumplir con los criterios de depresión mayor, pero que deterioran la función, se asocia con episodios depresivos recurrentes. Para cualquier trastorno depresivo, la evaluación de la ideación suicida es esencial debido a la mayor prevalencia de suicidio entre los pacientes con este trastorno y la necesidad de una intervención adicional específica. Las herramientas de detección, como el PHQ-9, incluyen preguntas sobre el suicidio; Sin embargo, se debe realizar una evaluación adicional de un paciente que informa de ideación suicida como parte de una entrevista clínica.
Los síntomas depresivos también ocurren en otros trastornos psiquiátricos importantes que pueden no reconocerse cuando un paciente presenta inicialmente síntomas depresivos recurrentes. Los pacientes con recurrencia de los síntomas depresivos pueden tener un trastorno cíclico del estado de ánimo, como el trastorno bipolar, y la detección de síntomas pasados de manía debe incluir la indagación sobre los cambios de humor, los episodios de alto estado de ánimo con aumento de la energía y disminución de la necesidad de dormir, y los antecedentes personales o familiares de enfermedad maníaco-depresiva. Las personas con trastorno esquizoafectivo tienen síntomas psicóticos, como alucinaciones o delirios, así como síntomas de un trastorno del estado de ánimo, ya sea de tipo bipolar (episodios de manía y, a veces, depresión) o de tipo depresivo (episodios de depresión). Un paciente que parece tener síntomas psicóticos podría estar teniendo un episodio depresivo (depresión mayor con características psicóticas) o puede tener un subtipo depresivo de trastorno esquizoafectivo.
Las condiciones médicas y los efectos secundarios de los medicamentos pueden disfrazarse de síntomas depresivos, y las condiciones psiquiátricas y médicas coexistentes pueden contribuir a la resistencia al tratamiento. Las afecciones psiquiátricas de confusión comunes incluyen ansiedad, distimia y trastornos por consumo de alcohol o sustancias. Las afecciones médicas de confusión comunes incluyen la enfermedad coronaria, la insuficiencia cardíaca congestiva, la diabetes, el cáncer y las afecciones neurológicas.
En un modelo de cogestión, el médico de atención primaria puede tratar de optimizar la gestión de la medicación mediante el aumento de la dosis, un cambio en la terapia a un nuevo antidepresivo o el aumento de la terapia con otro agente, al tiempo que deriva al paciente a psicoterapia. Improving Mood-Promoting Access to Collaborative Treatment (IMPACT) es un modelo de atención basado en la evidencia en el que un especialista en salud conductual que está integrado con un proveedor de atención primaria y supervisado por un psiquiatra trabaja en colaboración con un médico de atención primaria para controlar la depresión geriátrica con el uso de medicamentos antidepresivos y psicoterapia. En comparación con la atención habitual, este modelo resultó en reducciones significativas en los síntomas depresivos a los 3 meses que se mantuvieron a los 6 meses y a los 12 meses. De manera similar, en el Prevention of Suicide in Primary Care Elderly: Collaborative Trial (PROSPECT), los administradores de atención de la depresión en entornos de atención primaria colaboraron con los médicos, un enfoque que mostró disminuciones en la depresión geriátrica y la ideación suicida. A pesar de estos resultados positivos, solo aproximadamente la mitad de los grupos de intervención activa, tanto en un ensayo que evaluó el modelo IMPACT como en PROSPECT, cumplieron con las definiciones de respuesta a los 12 meses.
Independientemente del entorno clínico, el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento de leve a moderada a menudo implica la consideración de una derivación para psicoterapia y cambios en la medicación. La psicoterapia se considera el tratamiento de primera línea para la depresión mayor sin características psicóticas o suicidas e incluye terapia cognitivo-conductual individual y grupal, terapia individual de resolución de problemas y terapia interpersonal.
La terapia cognitivo-conductual se enfoca en los problemas y síntomas actuales y se enfoca en la relación entre comportamientos, pensamientos y sentimientos, y tiene como objetivo cambiar aquellos patrones que reducen el placer e interfieren con la capacidad de una persona para funcionar de la mejor manera. La terapia de resolución de problemas es un enfoque cognitivo-conductual que se centra en los problemas abordables identificados por el paciente que contribuyen a la depresión. La psicoterapia interpersonal se centra en mejorar las relaciones y circunstancias problemáticas que están más estrechamente asociadas con el episodio depresivo actual.
Faltan pruebas para la adición de la psicoterapia al tratamiento específico de la depresión resistente al tratamiento. Un pequeño ensayo aleatorizado y controlado en el que participaron 124 participantes que tuvieron una respuesta parcial a la terapia con escitalopram no mostró diferencias significativas en la remisión cuando el tratamiento con escitalopram se incrementó con terapia interpersonal (58%) en comparación con el tratamiento de la depresión que incluyó apoyo, psicoeducación e intervenciones conductuales (45%).
La dosis adecuada de medicamentos antidepresivos para los adultos mayores con depresión es similar a la de los adultos más jóvenes, y las personas mayores pueden recibir lo que podría percibirse como una dosis alta sin efectos secundarios negativos. Sin embargo, los pacientes mayores son más propensos a los efectos adversos asociados con los antidepresivos, especialmente a las caídas. Dadas las altas tasas reportadas de falta de adherencia a la medicación en la depresión, el establecimiento y mantenimiento de una alianza terapéutica para apoyar la vigilancia de la adherencia puede mejorar los resultados en pacientes con depresión.
La base de evidencia para el tratamiento farmacológico de la depresión resistente al tratamiento es limitada e implica estrategias de cambio o aumento de antidepresivos. Un ensayo grande de plataforma multicéntrica, Alternativas de Tratamiento Secuenciado para Aliviar la Depresión (STAR*D), involucró una serie de ensayos de tratamiento aleatorizados y controlados en los que participaron 3671 pacientes ambulatorios adultos con trastorno depresivo mayor no psicótico que eran candidatos para recibir medicamentos (citalopram) como primer paso del tratamiento. La remisión en el paso 1 del ensayo fue del 36.8%; solo 106 adultos de 65 años o más recibieron citalopram en monoterapia, y la remisión de los síntomas en ese subgrupo ocurrió en el 31.1%. Dado el pequeño número de pacientes mayores con depresión incluidos en el ensayo STAR*D, solo podemos extrapolar los hallazgos de los pasos posteriores a los adultos mayores. En el paso 2, los pacientes que no tuvieron remisión se asignaron al azar a cambiar a uno de los tres antidepresivos (bupropión, sertralina o venlafaxina), cambiar a terapia cognitivo-conductual o continuar recibiendo terapia con citalopram con aumento (bupropión, buspirona o terapia cognitivo-conductual). La remisión global con estas intervenciones se observó en el 30.6% de los pacientes, sin que ninguno de los regímenes de cambio de medicación fuera claramente superior. La remisión acumulada global después de múltiples pasos se observó en el 67%.
Aunque el cambio de una clase de antidepresivos a otra es un enfoque que es una práctica clínica común, hay poca evidencia que lo respalde. Sin embargo, existe un apoyo basado en guías para cambiar los antidepresivos de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) al inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN) venlafaxina o al inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) tranilcipromina en pacientes no geriátricos con depresión. Un pequeño estudio que evaluó el uso de venlafaxina en comparación con la paroxetina en pacientes de edad avanzada que no respondieron a otros tratamientos mostró que el 60% de los pacientes que recibieron venlafaxina y el 33% de los que recibieron paroxetina tuvieron remisión de los síntomas después de 8 semanas de tratamiento. Un estudio de 1996 en el que participaron adultos mayores con depresión que no respondieron a un ensayo inicial de nortriptilina mostró que el 63.6% de los participantes tuvieron una respuesta a la fenelzina (un IMAO) a las 6 semanas. Los ISRS y los IRSN son las clases de antidepresivos más comúnmente recetados; sin embargo, debido a que los IMAO se recetan con menos frecuencia que los ISRS y los IRSN en pacientes geriátricos y no geriátricos, el tratamiento con un IMAO en un adulto mayor debe ser manejado por un psiquiatra geriátrico.
Existen evidencias que apoyan las estrategias de aumento para su uso en pacientes con depresión resistente al tratamiento. El uso de litio como agente aumentador se recomienda en dos guías de tratamiento. Un meta-análisis de 10 ensayos prospectivos en los que participaron principalmente no geriátricos mostró que el aumento de litio fue superior al placebo en el tratamiento de la depresión mayor unipolar, con un 41.2% de los pacientes en el grupo de litio que tuvieron una respuesta, en comparación con el 14,4 % de los del grupo de placebo. En el ensayo STAR*D, el aumento con litio en pacientes que no habían tenido una respuesta a dos ensayos adecuados de agentes antidepresivos dio lugar a la remisión en un 15.9 % adicional de esos pacientes; sin embargo, el nivel medio de litio en sangre fue de solo 0.6 mmol por litro (rango terapéutico, 0.06 a 1.2), lo que puede haber explicado el efecto modesto. Al considerar el uso de litio en adultos mayores, los médicos deben ser conscientes de las posibles interacciones farmacológicas. La evidencia para el aumento con agentes antipsicóticos de segunda generación es más fuerte que la del litio, con resultados de ensayos clínicos aleatorizados que favorecen el aumento con quetiapina, aripiprazol, olanzapina y risperidona en adultos no geriátricos. Las dosis recomendadas en pacientes con depresión unipolar son más bajas que las utilizadas en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia, con una guía que recomienda aripiprazol a una dosis inicial de 2 mg a 5 mg por día y un máximo dosis final de 15 mg por día. En la depresión resistente al tratamiento en pacientes de edad avanzada, un ensayo de aumento con aripiprazol (dosis objetivo, 10 mg por día) en comparación con placebo mostró una mayor remisión con aripiprazol (en el 44 % de los pacientes frente al 28%), aunque la acatisia (en el 26.7% de los pacientes), el aumento de la actividad onírica (en el 26.7%) y el aumento de peso (en el 19.8%) fueron efectos secundarios comúnmente informados.
El aumento de triyodotironina (T3) tiene una base de evidencia modesta, principalmente entre los adultos mayores que reciben un aumento de tratamiento con antidepresivos tricíclicos en T3. Una revisión de ocho ensayos de calidad variable que involucraron el aumento con T3 mostró que un porcentaje agrupado del 56.8 % de los pacientes que recibieron aumento tuvieron remisión, en comparación con el 23.5 % que recibieron placebo. El número necesario a tratar (para la respuesta) fue de 4.3. Sin embargo, cuando los análisis se restringieron a ensayos controlados aleatorizados, no hubo diferencia entre el aumento con T3 y placebo. En el ensayo STAR*D, el aumento de la terapia con citalopram en T3 condujo a la remisión en un 24.7% adicional de los pacientes.
La elección del aumento con un antidepresivo se puede adaptar a los síntomas del paciente. Para los pacientes en un estado anérgico o amotivado, los médicos deben considerar cambiar o aumentar el tratamiento con un agente activador como un IRSN o un bupropión. El insomnio, la disminución del apetito o la pérdida de peso pueden indicar el uso de mirtazapina, que se ha asociado con la sedación, aumento del apetito y aumento de peso.
El tratamiento de la depresión resistente puede abordarse con los siguientes fármacos: (i) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): Como clase, los ISRS deben usarse con precaución en pacientes con antecedentes de caídas. Citalopram (10–20 mg)(La FDA recomienda 20 mg como dosis diaria máxima en pacientes > 60 años de edad debido al riesgo de prolongación del intervalo QT en el ECG). Escitalopram (10–20 mg)(Posible riesgo de prolongación del intervalo QT22). Fluoxetina (10-20 mg)(Interacción farmacológica basada tanto en el CYP450 como en la unión a proteínas; falta de prolongación del intervalo QT en la mayoría de los estudios). Fluvoxamina (50-300 mg)(Se recomienda una reducción de la dosis en adultos mayores; falta de prolongación del intervalo QT en la mayoría de los estudios). Paroxetina (10-20 mg)(Cierta preocupación sobre el uso en adultos mayores debido a los efectos anticolinérgicos; falta de prolongación clínicamente significativa del intervalo QTc en todos los estudios). Sertralina (25-50 mg)(Tiene una actividad dopaminérgica leve, lo que puede ayudar con la motivación; falta de prolongación del intervalo QT en la mayoría de los estudios). (ii) Inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina: Desvenlafaxina (la dosis de 50 mg y 25 mg está disponible para adultos mayores frágiles o con insuficiencia renal). Duloxetina (60 mg) (Puede ayudar con el dolor crónico; puede aumentar el riesgo de caídas entre los adultos mayores). Levomilnaciprán (20 mg)(Evidencia limitada para su uso en la depresión tardía). Venlafaxina XR (75 mg)(En dosis >150 mg puede tener más efectos noradrenérgicos). (iii) Otros antidepresivos no tricíclicos: Bupropión SR (100–150 mg)(Evitar en pacientes con antecedentes de convulsiones y psicosis). Bupropión XL (150 mg) (Evitar en pacientes con antecedentes de convulsiones y psicosis). Mirtazapina (7.5–15.0 mg)(Buena evidencia para la monoterapia con mirtazapina en adultos mayores con depresión; puede aumentar el riesgo de caídas). Trazodona (25–50 mg)(Los efectos sedantes a menudo impiden su uso como monoterapia; pueden aumentar el riesgo de caídas). Vilazodona (10 mg)(Bajo potencial de interacciones farmacológicas). Vortioxetina (5 mg)(Bajo potencial de interacciones farmacológicas; datos limitados en pacientes ≥65 años de edad). (iv) Antidepresivos tricíclicos: Desipramina (50 mg)(Depende del nivel plasmático; monitorizar el ECG; niveles plasmáticos objetivo para alcanzar un nivel plasmático de 200-400 ng por mililitro; vigilar de cerca los efectos secundarios anticolinérgicos). Nortriptilina (25 mg)(Depende del nivel plasmático; monitorizar el ECG; niveles plasmáticos objetivo para alcanzar un nivel plasmático de 50-150 ng por mililitro; vigilar de cerca los efectos secundarios anticolinérgicos. (v) Otros agentes: Aripiprizol (2.5 mg)(El aumento de aripiprazol ha demostrado ser más eficaz con respecto al bienestar psicológico que el cambio a bupropión). Litio (150–300 mg)(Depende del nivel plasmático; objetivo, 0,6 mmol por litro. La eficacia del aumento de litio para la depresión unipolar está bien documentada. Monitorizar la función renal y estar alerta a las posibles interacciones farmacológicas). Metilfenidato (5 mg)(La combinación de citalopram y metilfenidato ha demostrado ser superior en eficacia para la depresión mayor en comparación con la monoterapia con cualquiera de los agentes). Pramipexol (0.125 mg)(Puede ser útil en la depresión asociada con la enfermedad de Parkinson; el rango de dosis para monoterapia o como agente de aumento en la depresión mayor no está bien establecido). Quetiapina SR (50-150 mg)(Datos limitados sobre el uso de quetiapina como agente aumentador de ISRS, antidepresivos tricíclicos y antidepresivos atípicos).
Otros enfoques de tratamiento incluyen la terapia electroconvulsiva, la esketamina y la EMT. La evidencia para el uso de la TEC proviene del ensayo observacional no controlado Prolonging Remission in Depressed Elderly (Remisión prolongada en ancianos deprimidos), en el que 240 adultos de 60 años o más con depresión resistente al tratamiento fueron tratados con TEC en el lado derecho del cerebro combinado con terapia con venlafaxina. Esta intervención resultó en remisión en el 63% de los pacientes con depresión severa y en el 75% de aquellos con depresión moderadamente severa. Un ensayo aleatorizado y controlado de esketamina intranasal más terapia antidepresiva en comparación con placebo intranasal más terapia antidepresiva en pacientes de 65 años o más con depresión resistente al tratamiento no mostró mejoría asociada con la esketamina. Con respecto a la EMT, una revisión sistemática reciente que incluyó siete ensayos aleatorizados y controlados y siete ensayos no controlados de EMT en la depresión geriátrica mostró una variación sustancial en la respuesta clínica, con remisión en el 6.7 al 54.3% de los pacientes. Los datos son limitados con respecto a los efectos de la ketamina intravenosa o la psilocibina para el tratamiento de adultos mayores con depresión resistente al tratamiento.
Hay poca evidencia con respecto a cuánto tiempo un adulto mayor con depresión debe continuar el tratamiento con un antidepresivo una vez que se alcanza la remisión. Se necesitan más estudios, incluidos ensayos clínicos a más largo plazo, para guiar el tratamiento de mantenimiento, especialmente para los pacientes con antecedentes de recurrencia de depresión grave. Además, se necesita más evidencia con respecto al aumento de los antidepresivos y las estrategias de cambio. El uso de imágenes cerebrales y marcadores genéticos en el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento en pacientes mayores también requiere más estudios; pero el uso del perfil farmacogenético del paciente debiera ser imperativo en la selección del fármaco ideal para el tratamiento de la depresión resistente de forma personalizada.
Steffens DC. Treatment-Resistant Depression in Older Adults. N Engl J Med 2024; 390:630-639. DOI: 10.1056/NEJMcp2305428.
