La discapacidad intelectual (DI) es una condición del neurodesarrollo que afecta al 1-3% de la población. Los factores genéticos juegan un papel clave en la limitación del funcionamiento intelectual y de la conducta adaptativa. La heterogeneidad del DI dificulta el diagnóstico genético y clínico. El mapeo de variantes a través de la secuenciación de ADN de próxima generación en familias consanguíneas ayuda a comprender la partenogénesis molecular del DI. La discapacidad intelectual, que se presenta en formas sindrómicas o no sindrómicas, es el trastorno del neurodesarrollo más común. Aunque muchos casos son causados por defectos de un solo gen, la DI es muy heterogénea desde el punto de vista genético.
Iqra Ghulam Rasool y colegas del Institute of Biochemistry and Biotechnology, University of Veterinary and Animal Sciences, de Lahore, en Pakistán estudiaron las variantes genéticas del DI en familias pakistaníes consanguíneas. A través de la secuenciación del exoma completo (WES), en cuatro familias no emparentadas que tenían una discapacidad intelectual, encontraron cuatro nuevas variantes en diferentes genes de DI. Cada variante se encuentra en diferentes familias, cosegregando con un patrón recesivo de herencia. Las variantes encontradas son: c.1437delG:p.Asn480Thrfs*10 en FKRP; c.2041 C>A:p.Leu681Met en HIRA; c.382 C>T:p.Arg128Cys en BDH1; y c.267+1G>A:p. en TRAPPC6B.
Las variantes bialélicas en la proteína transmembrana TMEM147 se han relacionado recientemente con la discapacidad intelectual con rasgos faciales dismórficos. Se cree que TMEM147 localiza en la membrana del retículo endoplásmico y en la envoltura nuclear y también participa en la biogénesis de las proteínas de membrana de paso múltiple. Tahereh Ghorashi y colegas del Departamento de Genética Médica de la Facultad de Ciencias Médicas en la Tarbiat Modares University de Teherán, en Irán, estudiaron dos pacientes nacidos en una familia consanguínea con una nueva variante de pérdida de función; (NM_001242597.2:c.193-197del) en TMEM147 que causa discapacidad intelectual y espasticidad. Se utilizó la secuenciación del exoma completo y la validación de la secuenciación de Sanger para confirmar la variante causal identificada.
Los trastornos del neurodesarrollo (NDD) son un grupo diverso de trastornos que afectan el desarrollo del sistema nervioso. La epilepsia es un aspecto fenotípico común de los NDD.Anum Shafique y colegas de la School of Biological Sciences, University of the Punjab, Lahore, Pakistan, Center for Genomic Medicine, Department of Translational Genomics, King Faisal Specialist Hospital and Research Center, Riyadh, Saudi Arabia, y 3billion Inc, Seoul, South Korea, reclutaron ocho familias consanguíneas de Pakistán que segregaban la enfermedad de desarrollo hereditaria recesiva con epilepsia. Realizaron la secuenciación del exoma de los participantes seleccionados de cada familia y buscaron variantes exónicas y de sitio de empalme que tuvieran frecuencias alélicas inferiores a 0.01 en bases de datos públicas. Las investigaciones clínicas determinaron que el retraso en el desarrollo, la discapacidad intelectual y las convulsiones se manifestaron en la mayoría de los pacientes en la primera infancia. Los hallazgos del EEG fueron anormales en los participantes de cuatro familias. La resonancia magnética reveló desmielinización o cambios atróficos cerebrales en múltiples participantes. Identificaron cuatro nuevas variantes homocigóticas que incluyen variantes sin sentido en OCLN, ALDH7A1, IQSEC2 y COL3A1, segregando con los fenotipos en los participantes de cuatro familias. Las variantes homocigóticas de CNTNAP2, TRIT1 y NARS1 previamente reportadas se encontraron en individuos de tres familias. Se observó utilidad clínica para dirigir el tratamiento en el caso de pacientes con una variante ALDH7A1 que incluía la administración de piridoxina y permitía un asesoramiento preciso sobre la historia natural y el riesgo de recurrencia.
Rasool IG, Zahoor MY, Ahmed I, Iqbal M, Shafqat S, Anjum AA, Shehzad W. Description of novel variants in consanguineous Pakistani families affected with intellectual disability. Genes Genomics. 2023 Apr;45(4):457-465. doi: 10.1007/s13258-022-01219-y. Epub 2022 Feb 12. PMID: 35150401.
Ghorashi T, Darvish H, Bakhtiari S, Tafakhori A, Kruer MC, Mozdarani H. A biallelic loss-of-function variant in TMEM147 causes profound intellectual disability and spasticity. Neurogenetics. 2023 Oct;24(4):311-316. doi: 10.1007/s10048-023-00734-8. Epub 2023 Sep 5. PMID: 37668766.
Shafique A, Sultan T, Alzahrani F, Hun Seo G, Alkuraya FS, Naz S. Genomic analysis of multiplex consanguineous families reveals causes of neurodevelopmental disorders with epilepsy. Gene. 2023 Aug 30;879:147599. doi: 10.1016/j.gene.2023.147599. Epub 2023 Jun 29. PMID: 37393059.
