La plasticidad sináptica es el mecanismo crítico que apoya el aprendizaje, la memoria y muchos otros procesos neurofisiológicos durante el desarrollo del cerebro y en la edad adulta. Se ha demostrado que la proteína activadora de GTPasa SynGAP es necesaria para la plasticidad sináptica, y mutaciones en este gen se han asociado con el autismo y otras discapacidades intelectuales. Araki et al. encontraron que la actividad GAP de SynGAP no es necesaria para la plasticidad sináptica. En cambio, la proteína modula la plasticidad sináptica compitiendo con el complejo receptor AMPA-TARP en las sinapsis excitatorias, influyendo en la formación de condensados moleculares y, en última instancia, regulando el reclutamiento de receptores AMPA durante la plasticidad. Estos resultados ayudarán en el desarrollo de tratamientos para los trastornos neurológicos mediados por SynGAP.
Los cambios dependientes de la experiencia en la fuerza de las conexiones sinápticas en el cerebro son esenciales para el desarrollo neuronal y para procesos cerebrales como el aprendizaje y la memoria. La potenciación a largo plazo (LTP) de las sinapsis es una forma clave de plasticidad sináptica que es ampliamente reconocida como un modelo celular para el estudio de la memoria. Muchas formas de plasticidad sináptica, incluida la LTP, están mediadas por cambios duraderos en el nivel de receptores AMPA (AMPAR), los principales receptores de neurotransmisores en las sinapsis excitatorias. Las sinapsis excitatorias contienen una estructura compleja llamada densidad postsináptica (PSD), que incluye cientos de proteínas que orquestan la estructura y función sináptica y los cambios dinámicos durante la plasticidad sináptica. Uno de ellos es SynGAP, un RasGAP que se une a la principal proteína del andamiaje sináptico PSD95 y es muy abundante en la PSD en las sinapsis excitatorias. SynGAP es esencial para el desarrollo normal del cerebro y para la LTP. Durante la inducción de LTP, SynGAP se fosforila, disminuyendo su afinidad por PSD95, lo que resulta en su dispersión de la sinapsis. Esto desinhibe la actividad de Ras y activa sus procesos de señalización posteriores, que se pensaba que eran críticos para la potenciación sináptica. Los ratones heterocigotos knockout Syngap1 tienen déficits en la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria y presentan convulsiones. Las mutaciones de novo dañinas SYNGAP1 en los seres humanos dan lugar a haploinsuficiencia y causan discapacidad intelectual relacionada con el SYNGAP1, caracterizada por discapacidad intelectual, rasgos similares al autismo y epilepsia.
SynGAP es una de las proteínas más abundantes en las sinapsis excitatorias, lo que sugiere que puede desempeñar un papel estructural en la PSD, además de su papel en la regulación de la actividad de Ras. Recientemente se descubrió que SynGAP tiene propiedades estructurales únicas y que se somete a la separación de fases líquido-líquido (LLPS) con PSD95. Se predice que la dispersión de SynGAP de la sinapsis durante la inducción de LTP liberará sitios de unión a PSD95, lo que permitirá que otras proteínas de unión a PSD95 cambien dinámicamente la composición de la sinapsis. Para diferenciar el papel de la actividad de GAP de sus propiedades estructurales, los autores japoneses estudiaron la función de SynGAP con mutaciones que inactivan la actividad de GAP in vitro en cultivos neuronales e in vivo utilizando ratones knock-in que contienen mutaciones inactivadoras de GAP. Eliminaron el SynGAP endógeno en cultivos neuronales y lo reemplazaron con SynGAP mutante de tipo salvaje y GAP y encontraron que la mutación del dominio GAP no afectó su capacidad para rescatar LTP en cultivos neuronales in vitro. Confirmaron esto in vivo utilizando ratones que contenían mutaciones inactivadoras de GAP. Estos ratones muestran una viabilidad normal, LTP y comportamientos que son deficientes en los ratones heterocigotos Syngap1-knockout. Investigaron cómo las propiedades estructurales de SynGAP podrían regular el reclutamiento de AMPAR a las sinapsis y mediar la potenciación sináptica. Estudios recientes han demostrado que las proteínas reguladoras AMPAR transmembrana (TARP), componentes esenciales del complejo proteico AMPAR, también se someten a LLPS con PSD95. Una hipótesis simple era que SynGAP compite directamente con el complejo TARP-AMPAR, y cuando SynGAP se dispersa de la sinapsis, este complejo podría reemplazarlo y ser reclutado por la sinapsis. Probamos si SynGAP competía con los TARP en la formación de LLPS con PSD95 in vitro utilizando proteínas purificadas, células heterólogas y neuronas. Descubrieron que SynGAP competía directamente con los TARP en la formación de LLPS con PSD95. Esta competencia con los TARP no dependía de la actividad de los GAP, sino que requería regiones en el dominio C-terminal de SynGAP responsables de los LLPS con PSD95. Estos resultados indican que la actividad GAP de SynGAP no es necesaria para la plasticidad sináptica y varios comportamientos cognitivos. Estos datos no sugieren que la actividad de GAP no sea importante, y se necesita más trabajo con estos ratones para comprender el papel de la actividad de SynGAP GAP en la función cerebral. Estos resultados son relevantes para el desarrollo de tratamientos para la discapacidad intelectual relacionada con la SYNGAP1. Estos hallazgos sugieren que los tratamientos que regulan la actividad de Ras o su señalización posterior no serán suficientes como terapia y que rescatar SYNGAP1 haploinsuficiencia mediante el aumento de la expresión del alelo normal será un enfoque terapéutico más efectivo.
Araki Y et al. SynGAP regulates synaptic plasticity and cognition independently of its catalytic activity. SCIENCE, 1 Mar 2024, Vol 383, Issue 6686, DOI: 10.1126/science.adk1291.