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Haplotipo MAPT H2 y riesgo de enfermedad de Pick

La enfermedad de Pick es una forma rara y predominantemente esporádica de demencia frontotemporal que se clasifica como tauopatía primaria. La enfermedad de Pick se define patológicamente por la presencia en los lóbulos frontal y temporal de cuerpos de Pick, compuestos por proteína tau hiperfosforilada de tres repeticiones, codificada por el gen MAPT. MAPT tiene dos haplotipos distintos, H1 y H2; el haplotipo MAPT H1 es el principal factor de riesgo genético para tauopatías de cuatro repeticiones (p. ej., parálisis supranuclear progresiva y degeneración corticobasal), y el haplotipo MAPT H2 protege estos trastornos. El objetivo principal de este estudio fue evaluar la asociación de MAPT H2 con el riesgo de enfermedad de Pick, la edad de inicio y la duración de la enfermedad.

En este estudio de asociación genética, se utilizaron datos del Consorcio Internacional de la enfermedad de Pick, que se establecieron para permitir la recopilación de datos de personas con enfermedad de Pick patológicamente confirmada en todo el mundo. Para este análisis, se recolectaron muestras de cerebro de individuos con enfermedad de Pick patológicamente confirmada de 35 sitios (bancos de cerebros y hospitales) en América del Norte, Europa y Australia entre el 1 de enero de 2020 y el 31 de enero de 2023. Se reclutaron controles neurológicamente sanos de la Mayo Clinic (FL, EE. UU. o MN, EE. UU. entre el 1 de marzo de 1998 y el 1 de septiembre de 2019). Para el análisis primario, los individuos fueron genotipados directamente para la variante rs8070723 que define el haplotipo MAPT H1-H2. En un análisis secundario, se genotiparon y construyeron los subhaplotipos MAPT H1 definidos en seis variantes (rs1467967-rs242557-rs3785883-rs2471738-rs8070723-rs7521). Se examinaron las asociaciones de las variantes MAPT y los haplotipos MAPT con el riesgo de enfermedad de Pick, la edad de inicio y la duración de la enfermedad mediante modelos de regresión logística y lineal. Se estimaron los odds ratios (OR) y los coeficientes β y corresponden a cada alelo menor adicional o cada copia adicional del haplotipo dado.

Se obtuvieron muestras de cerebro de 338 personas con enfermedad de Pick patológicamente confirmada (205 [61%] hombres y 133 [39%] mujeres; 338 [100%] blancos) y 1312 controles neurológicamente sanos (611 [47%] hombres y 701 [53%] mujeres; 1312 [100%] blancos). El haplotipo MAPT H2 se asoció con un mayor riesgo de enfermedad de Pick en comparación con el haplotipo H1 (OR 1.35 [IC del 95%: 1.12 a 1.64], p=0.0021). MAPT H2 no se asoció con la edad de inicio (β –0.54 [IC 95% –1.94 a 0.87], p=0.45) o la duración de la enfermedad (β 0.05 [–0.06 a 0.16], p=0.35). Aunque no fue significativo después de corregir por pruebas múltiples, se observaron asociaciones en p menor que 0.05: con riesgo de enfermedad de Pick para el subhaplotipo H1f (OR 0.11 [0.01 a 0.99], p=0.049); con edad de inicio para H1b (β 2.66 [0.63 a 4.70], p=0.011), H1i (β –3.66 [–6.83 a –0.48], p=0.025), y H1u (β –5.25 [–10.42 a –0.07], p=0.048); y con duración de la enfermedad para H1x (β –0.57 [–1.07 a –0.07], p=0.026).

El Consorcio Internacional sobre la enfermedad de Pick brinda la oportunidad de realizar grandes estudios para mejorar nuestra comprensión de la patobiología de la enfermedad de Pick. Este estudio muestra que, en contraste con la disminución del riesgo de tauopatías de cuatro repeticiones, el haplotipo MAPT H2 se asocia con un mayor riesgo de enfermedad de Pick en personas de ascendencia europea. Este hallazgo podría informar el desarrollo de terapias relacionadas con isoformas para las tauopatías.

Comprender la causa genética de la susceptibilidad y progresión de la enfermedad de Pick es crucial para identificar posibles estrategias de intervención terapéutica. El estudio actual es el primero del Consorcio Internacional sobre la enfermedad de Pick, que identifica a 338 personas con enfermedad de Pick patológicamente definida en 35 bancos de cerebros. Con esta cohorte única, se pudo identificar una asociación de riesgo de enfermedad con el haplotipo MAPT H2, que ha sido designado como protector en tauopatías primarias de cuatro repeticiones.

La asociación del riesgo de enfermedad de Pick con MAPT H2 sugiere que el estado del haplotipo podría influir en la proporción de isoformas de tau de tres y cuatro repeticiones y podría informar futuras estrategias terapéuticas dirigidas a la expresión de MAPT-tau (p. ej., oligonucleótidos anti-sentido o inmunoterapia).

La enfermedad de Pick es un subtipo raro y predominantemente esporádico de degeneración del lóbulo frontotemporal. La degeneración del lóbulo frontotemporal representa aproximadamente el 5% de los casos en los análisis post mortem de personas que tenían demencia; sin embargo, dado que un diagnóstico definitivo de la enfermedad de Pick requiere confirmación en el análisis post mortem del cerebro, debido a la heterogeneidad de la presentación clínica y la ausencia de un biomarcador in vivo específico, actualmente se desconocen la incidencia y prevalencia de la enfermedad de Pick. Los estudios del banco de cerebros sugieren que la enfermedad de Pick podría representar hasta el 30% de las personas con degeneración del lóbulo frontotemporal y patología tau en la autopsia, y el 10% en general de las personas que tienen degeneración del lóbulo frontotemporal. La prevalencia de los síndromes de degeneración del lóbulo frontotemporal se ha estimado en 10.2 por 100 000 y la incidencia de 1.61 por 100 000 personas-año, lo que sugiere que la prevalencia de la enfermedad de Pick podría ser de alrededor de 1 por 100 000 con una incidencia de alrededor de 0.2 por 100 000 personas-año.

Aunque no existen criterios de diagnóstico clínico para la enfermedad de Pick, la edad media de aparición de los síntomas es 57.0 años (DE 12.5) y la enfermedad se presenta con cambios de comportamiento, deterioro cognitivo y ocasionalmente dificultades motoras. La enfermedad de Pick progresa relativamente rápido y los pacientes mueren aproximadamente 10 años después del inicio de la enfermedad. Hay tratamientos sintomáticos disponibles, pero actualmente ningún tratamiento puede retrasar el inicio o la progresión de la enfermedad.

Neuropatológicamente, la enfermedad de Pick se clasifica macroscópicamente por una atrofia cortical frontotemporal grave en forma de filo de cuchillo, y microscópicamente por la presencia de neuronas abombadas e inclusión argirófila e inmunorreactiva de tau y cuerpos de Pick en las regiones frontal y temporal. Los cuerpos de Pick característicos consisten en agregados de células hiperfosforiladas, proteínas tau de tres repeticiones, que están codificadas por el gen MAPT en el cromosoma 17 y, por lo tanto, la enfermedad de Pick se clasifica como una tauopatía de tres repeticiones. MAPT codifica seis isoformas principales de la proteína tau en el cerebro humano adulto; estos se generan mediante empalme alternativo de los exones 2, 3 y 10, lo que influye en el número de dominios repetidos en la proteína tau. El empalme alternativo que conduce a la exclusión del exón 10 da como resultado unidades de tres repeticiones en el dominio C-terminal de unión a los microtúbulos, generando proteínas tau de tres repeticiones.

Se han identificado raras mutaciones sin sentido y de duplicación de MAPT en un pequeño número de individuos con enfermedad de Pick o con patología similar a la enfermedad de Pick; sin embargo, estos datos requieren replicación y cohortes independientes de individuos con enfermedad de Pick no han informado mutaciones comunes de sentido erróneo en MAPT. MAPT también tiene dos haplotipos comunes bien caracterizados, H1 y H2, que se desarrollaron a partir de un evento de inversión genética ancestral de 900 kb. MAPT H1 se ha asociado consistentemente con un mayor riesgo de tauopatías primarias de cuatro repeticiones, como la parálisis supranuclear progresiva y la degeneración corticobasal, y este haplotipo es el factor de riesgo genético más fuerte para ambas enfermedades. En consecuencia, el otro haplotipo de MAPT, H2, se asocia con un menor riesgo de estos trastornos. Esta observación no se ha replicado en la enfermedad de Pick, quizás debido a la rareza de la enfermedad y los consiguientes tamaños de muestra pequeños en estudios previos, y por lo tanto se justifica un análisis específico. Debido a su baja prevalencia y a la imposibilidad de diagnosticarla en vida, la enfermedad de Pick es una enfermedad neurodegenerativa poco estudiada y se desconoce su causa genética. Los estudios del haplotipo MAPT en la enfermedad de Pick han sido pocos, pequeños y con poco poder estadístico. Además, la escasez de muestras de individuos afectados ha paralizado los avances en la comprensión de cómo los haplotipos y las isoformas de MAPT influyen en el riesgo y la patología de la enfermedad, y ha impedido el progreso en el desarrollo de terapias específicas de isoformas.

Valentino RR et al. MAPT H2 haplotype and risk of Pick’s disease in the Pick’s disease International Consortium: a genetic association study. Lancet Neurology, May, 2024; 23, 5, P487-499. DOI:https://doi.org/10.1016/S1474-4422(24)00083-8.

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