El lecanemab y el aducanumab aprobados por la FDA son anticuerpos anti-Aβ que pueden ralentizar el proceso de la enfermedad de Alzheimer, dirigiéndose a los mecanismos fisiopatológicos de la EA. Se encontraron mejoras estadísticamente significativas en los resultados clínicos (CDR-SB, ADCS-ADL-MCI, ADCOMS, ADAS-Cog), la neuroimagen (PET amiloide SUVr) y los biomarcadores (LCR Aβ1-42, LCR P-Tau, LCR T-Tau, relación A β42/40 plasmática, p-tau181 plasmática) con lecanemab. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la CDR-SB para aducanumab en comparación con placebo. Por el contrario, el aducanumab contribuyó a las mejoras en los resultados de ADCS-ADL-MCI, ADAS-Cog, neuroimagen y biomarcadores, excepto por la ausencia de datos accesibles para ADCOMS y la relación Aβ42/40 plasmática. Ambos medicamentos tuvieron efectos adversos elevados en comparación con el placebo.
Antes de 2003, la FDA aprobó solo cinco medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer: tacrina, donepezilo, rivastigmina, galantamina y memantina. Los primeros cuatro son inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE) y la memantina es un agente retenedor del receptor del ácido N-metil-d-aspártico (NMDA). Todos estos medicamentos solo alivian los síntomas y no retrasan la progresión de la enfermedad. En junio de 2021, la FDA anunció la aprobación acelerada del aducanumab, el primer fármaco aprobado para ralentizar la progresión de la enfermedad de Alzheimer, y otra nueva aprobación de la FDA para la enfermedad de Alzheimer en casi 20 años. El aducanumab es un mab humano que se dirige selectivamente a las formas agregadas de Aβ, incluidos los oligómeros solubles y las fibrillas insolubles. A pesar de la aprobación de la FDA, la eficacia del aducanumab sigue siendo controvertida. Se utilizó un ensayo clínico de fase III realizado por Budd y colaboradores para probar la eficacia de aducanumab. Estos incluyeron dos ensayos grandes, ENGAGE con 1653 pacientes y EMERGE con 1643 pacientes, pero los ensayos se terminaron antes de tiempo debido al resultado de un análisis de futilidad. Una de las razones para interrumpir los ensayos fue que no se cumplió el criterio de valoración primario (CDR-SB) en ENGAGE. Sin embargo, no hay pruebas que demuestren que la terminación prematura de los estudios haya afectado la integridad o la validez de los resultados o conclusiones de ninguno de los estudios. La solidez de los resultados del estudio fue demostrada por análisis de sensibilidad y suplementarios. De hecho, los datos finales de estos dos estudios mostraron una mayor magnitud del efecto del tratamiento en comparación con los datos provisionales no válidos. Cabe destacar que el aducanumab causó una gran reducción del Aβ cerebral a costa de un ARIA más alto en comparación con el lecanemab. El estudio de Jeong y colaboradores también reportó una mayor incidencia de eventos adversos con aducanumab en comparación con otros mabs. La razón de esto puede atribuirse a los diferentes mecanismos biológicos por los cuales los diferentes tipos de mabs se dirigen a Aβ, así como a su diferente selectividad para la solubilidad de anticuerpos. El aducanumab se dirige parcialmente a los oligómeros, mientras que elimina principalmente la placa amiloide insoluble, que se asocia con el edema cerebral vasogénico, lo que aumenta el riesgo de efectos adversos.
Tras la reciente aprobación del lecanemab por parte de la FDA en enero de 2023, respaldada por una investigación clínica publicada en febrero de 2023, se descubrió que el lecanemab puede tener una mejor eficacia que el aducanumab. La posible razón del gran grado de efecto de mejora puede ser que el lecanemab es un mabs humanizado IgG1 anti-Aβ y puede unirse selectivamente a protofibrillas Aβ grandes y solubles que son las más neurotóxicas y contribuyen a la patogénesis de la EA. El ensayo para acelerar la aprobación de lecanemab fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, de fase III, con el criterio principal de valoración de CDR-SB a los 18 meses. A los 18 meses, el indicador de regresión primario CDR-SB cambió menos desde el inicio hasta el final del seguimiento en el grupo de lecanemab en comparación con el grupo de placebo, mientras que los indicadores restantes (amiloide, proteína tau, lesiones neurodegenerativas) disminuyeron más. En comparación con el aducanumab, el lecanemab tuvo un menor riesgo de efectos secundarios, posiblemente debido a que se dirige selectivamente a la conformación soluble de Aβ (es decir, no se une a la placa).
En cuanto a la neuroimagen, la PET SUVr es el único dato de imagen disponible para la evaluación del depósito de Aβ por PET. Estudios previos han demostrado que la evaluación del enriquecimiento de la carga de placa Aβ es particularmente relevante para evaluar la viabilidad de los ensayos clínicos en pacientes con EA, donde los criterios clínicos separados parecen conducir a una clasificación errónea grave. La PET-CT puede ayudar a aumentar la posibilidad de un diagnóstico precoz de la EA y ayudar a los pacientes a recibir tratamiento antes de que aparezcan los síntomas para una mejor calidad de vida. Además, se recolectaron y analizaron juntos LCR (Aβ1-42, T-Tau, P-Tau) y plasma (p-tau181, relación Aβ42/40) de pacientes seleccionados, y se encontró que los cambios en los biomarcadores pueden ser secuenciales en pacientes con EA. Estudios anteriores han demostrado que primero se produce un aumento de las placas de Aβ, seguido de un aumento de los niveles solubles de p-tau, lo que a su vez puede conducir a la acumulación de ovillos neurofibrilares (NFT) y al posterior deterioro cognitivo.
Aunque la FDA aprobó dos medicamentos para ralentizar el proceso de la enfermedad, aún no se ha considerado la seguridad de estos dos medicamentos y se espera que más ensayos clínicos lo demuestren.
Christopher H. van Dyck y un amplio grupo de colaboradores afiliados a Alzheimer’s Disease Research Unit, Yale School of Medicine, New Haven; Eisai, Nutley, NJ; the Alzheimer’s Therapeutic Research Institute, University of Southern California, San Diego; Washington University School of Medicine in St. Louis, St. Louis; the Memory, Aging, and Cognition Center, Department of Pharmacology, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore; Eisai, Hatfield, Reino Unido; Toronto Memory Program, Toronto; Medical Faculty Mannheim, University of Heidelberg, Central Institute of Mental Health, Mannheim, Germany; Katayama Medical Clinic, Okayama; the Department of Neuropathology, Graduate School of Medicine, University of Tokyo; and the National Center of Neurology and Psychiatry, Tokyo; Barrow Neurological Institute, Phoenix, AZ; Toulouse Gerontopole University Hospital, Université Paul Sabatier, INSERM Unité 1295, Toulouse; y el Alzheimer’s Research and Treatment Center, en Wellington, Florida, realizaron un ensayo de fase 3, multicéntrico, doble ciego, de 18 meses de duración, en el que participaron personas de 50 a 90 años de edad con enfermedad de Alzheimer temprana (deterioro cognitivo leve o demencia leve debido a la enfermedad de Alzheimer) con evidencia de amiloide en la tomografía por emisión de positrones (PET) o mediante análisis del líquido cefalorraquídeo. Los participantes fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 para recibir lecanemab intravenoso (10 mg por kilogramo de peso corporal cada 2 semanas) o placebo. El criterio principal de valoración fue el cambio desde el inicio a los 18 meses en la puntuación de la Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB; rango, 0 a 18, con puntuaciones más altas que indican un mayor deterioro). Los criterios de valoración secundarios clave fueron el cambio en la carga amiloide de la PET, la puntuación en la subescala cognitiva de 14 ítems de la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog14; rango, 0 a 90; las puntuaciones más altas indican un mayor deterioro), la puntuación compuesta de la enfermedad de Alzheimer (ADCOMS; rango, 0 a 1.97; las puntuaciones más altas indican un mayor deterioro) y la puntuación en la Escala de Actividades de la Vida Diaria del Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer para el Deterioro Cognitivo Leve (ADCS-MCI-ADL; rango, de 0 a 53; puntuaciones más bajas indican un mayor deterioro). Se incluyeron un total de 1795 participantes, de los cuales 898 fueron asignados para recibir lecanemab y 897 para recibir placebo. La puntuación media de CDR-SB al inicio del estudio fue de aproximadamente 3.2 en ambos grupos. El cambio medio ajustado por mínimos cuadrados con respecto al inicio a los 18 meses fue de 1.21 con lecanemab y de 1.66 con placebo (diferencia, -0.45). En un subestudio con 698 participantes, hubo mayores reducciones en la carga de amiloide cerebral con lecanemab que con placebo. Otras diferencias de medias entre los dos grupos en el cambio basal a favor del lecanemab fueron las siguientes: para la puntuación ADAS-cog14, -1.44; para el ADCOMS, -0.050; y para la puntuación ADCS-MCI-ADL, 2.0. Lecanemab dio lugar a reacciones relacionadas con la infusión en el 26.4 % de los participantes y anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide con edema o derrames en el 12.6 %. Lecanemab redujo los marcadores de amiloide en la enfermedad de Alzheimer temprana y resultó en una disminución moderadamente menor en las medidas de cognición y función que el placebo a los 18 meses, pero se asoció con eventos adversos. Se necesitan ensayos más largos para determinar la eficacia y la seguridad del lecanemab en la enfermedad de Alzheimer temprana. (Financiado por Eisai y Biogen; NCT03887455).
van Dyck CH. Anti-Amyloid-β Monoclonal Antibodies for Alzheimer’s Disease: Pitfalls and Promise. Biol Psychiatry. 2018 Feb 15;83(4):311-319. doi: 10.1016/j.biopsych.2017.08.010. Epub 2017 Aug 24. PMID: 28967385; PMCID: PMC5767539.
van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, Bateman RJ, Chen C, Gee M, Kanekiyo M, Li D, Reyderman L, Cohen S, Froelich L, Katayama S, Sabbagh M, Vellas B, Watson D, Dhadda S, Irizarry M, Kramer LD, Iwatsubo T. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21. doi: 10.1056/NEJMoa2212948. Epub 2022 Nov 29. PMID: 36449413.
Wu W, Ji Y, Wang Z, Wu X, Li J, Gu F, Chen Z, Wang Z. The FDA-approved anti-amyloid-β monoclonal antibodies for the treatment of Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Med Res. 2023 Nov 28;28(1):544. doi: 10.1186/s40001-023-01512-w. PMID: 38017568; PMCID: PMC10683264.