El movimiento glinfático del líquido a través del cerebro elimina los desechos metabólicos. La estimulación no invasiva de 40 Hz promueve la actividad neuronal de 40 Hz en múltiples regiones cerebrales y atenúa la patología en modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer. Mitchell H. Murdock y colegas del Department of Brain and Cognitive Sciences y del Picower Institute for Learning and Memory, en el Massachusetts Institute of Technology de Cambridge, mostraron que la estimulación gamma multisensorial promueve la afluencia de líquido cefalorraquídeo y el flujo de líquido intersticial en la corteza del modelo de ratón 5XFAD de la enfermedad de Alzheimer. La afluencia de líquido cefalorraquídeo se asoció con un aumento de la polarización de la acuaporina-4 a lo largo de los terminales astrocíticos y la dilatación de los vasos linfáticos meníngeos. La inhibición del aclaramiento glinfático abolió la eliminación de amiloide mediante estimulación multisensorial de 40 Hz. Utilizando manipulación quimiogenética y un sensor codificado genéticamente para la señalización de neuropéptidos, encontraron que las interneuronas de péptidos intestinales vasoactivos facilitan el aclaramiento glinfático mediante la regulación de la pulsatilidad arterial. Estos hallazgos establecen mecanismos novedosos que reclutan al sistema glinfático para eliminar el amiloide cerebral.
Se cree que el sistema glinfático tiene un papel fundamental en la eliminación de los desechos metabólicos del cerebro. De acuerdo con el modelo glinfático, la pulsación arterial impulsa el líquido cefalorraquídeo (LCR) a lo largo de una red interconectada de espacios perivasculares que rodean los vasos sanguíneos del cerebro, y el canal de agua acuaporina-4 (AQP4) localizado en los extremos astrocíticos facilita el intercambio entre el LCR y el líquido intersticial (ISF). Se ha demostrado que el transporte glinfático elimina los metabolitos del parénquima, incluidas las proteínas patógenas como el amiloide. El envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer perjudican la aptitud del aclaramiento glinfático al atenuar la pulsación arterial, reducir el intercambio LCR-ISF y disminuir el drenaje linfático, lo que conduce a la acumulación patogénica de amiloide y tau. Se ha planteado la hipótesis de que las intervenciones terapéuticas para promover el aclaramiento glinfático alivian la patología de la enfermedad de Alzheimer.
En estudios previos, se vio que 1 h de estimulación optogenética de 40 Hz atenuaba la carga de amiloide patogénico en un modelo murino de enfermedad de Alzheimer en comparación con las estimulaciones sin control gamma. Para ampliar la traducibilidad clínica de esta intervención, se exploraron enfoques no invasivos para inducir la actividad neuronal de 40 Hz. En humanos y ratones, los estímulos sensoriales a frecuencias específicas pueden ser utilizados para promover la actividad neuronal correspondiente a la estimulación sensorial. La estimulación no invasiva de 40 Hz promueve la actividad neuronal de 40 Hz en múltiples regiones del cerebro, incluida la corteza prefrontal, y se descubrió que la estimulación sensorial no invasiva de 40 Hz atenúa la carga amiloide en ratones modelo de enfermedad de Alzheimer. En particular, la estimulación multisensorial de 40 Hz (es decir, la estimulación combinada de luz y sonido) atenúa la carga amiloide en toda la corteza, incluida la corteza prefrontal.
Los metabolitos cerebrales se eliminan a través de la fagocitosis mediada por la glía y el aclaramiento mediado por la vía vascular. No ha quedado claro si la estimulación de 40 Hz atenúa la carga amiloide a través de las vías glinfáticas. Informes previos sugieren que la afluencia de LCR al cerebro aumenta durante la anestesia y el sueño, lo que indica que los distintos ritmos cerebrales influyen en el transporte glinfático. La vasomoción arteriolar, que impulsa la entrada de LCR y el aclaramiento paravascular, se acopla a las oscilaciones gamma. La estimulación gamma no invasiva puede eliminar el amiloide en parte a través del transporte glinfático.
Murdock, M.H., Yang, CY., Sun, N. et al. Multisensory gamma stimulation promotes glymphatic clearance of amyloid. Nature 627, 149–156 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07132-6.
