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Laquinimod en la enfermedad de Huntington

Laquinimod modula las vías inflamatorias del SNC que se cree que están implicadas en la patología de la enfermedad de Huntington. Los estudios con laquinimod en modelos de roedores transgénicos de la enfermedad de Huntington sugirieron mejoras en la función motora, reducción de la pérdida de volumen cerebral y supervivencia prolongada. Ralf Reilmann, del George Huntington Institute, de Münster, en Alemania, y colegas de otros países, evaluaron la seguridad y eficacia de laquinimod para mejorar la función motora y reducir la pérdida de volumen caudado en pacientes con enfermedad de Huntington.

LEGATO-HD fue un estudio de fase 2 multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo realizado en 48 centros de diez países (Canadá, República Checa, Alemania, Italia, Países Bajos, Portugal, Rusia, España, Reino Unido y Estados Unidos). Pacientes de 21 a 55 años con una duración de repetición de citosina-adenosina-guanina (CAG) de entre 36 y 49 que tenían enfermedad de Huntington sintomática con una puntuación motora total en la escala de calificación de la enfermedad de Huntington unificada (UHDRS-TMS) superior a 5. Se asignó aleatoriamente una puntuación de capacidad funcional total de 8 o superior (1:1:1:1) mediante tecnología de respuesta interactiva centralizada a laquinimod 0.5 mg, 1.0 mg o 1.5 mg, o a un placebo equivalente, administrado por vía oral una vez al día durante 52 semanas; las personas involucradas en la aleatorización no desempeñaron ningún otro papel en el estudio. Los participantes, investigadores y personal del estudio estaban cegados a la asignación del tratamiento. El grupo de 1.5 mg se suspendió antes de que finalizara el reclutamiento debido a preocupaciones sobre la seguridad cardiovascular en los estudios de esclerosis múltiple. El criterio de valoración principal fue el cambio desde el inicio en el UHDRS-TMS y el criterio de valoración secundario fue el cambio porcentual en el volumen caudado, ambos comparando el grupo de 1.0 mg con el grupo de placebo en la semana 52. Los criterios de valoración primarios y secundarios se evaluaron en el conjunto de análisis completo (todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio y tuvieron al menos una evaluación UHDRS-TMS posterior al inicio). Las medidas de seguridad incluyeron la frecuencia y gravedad de los eventos adversos y exámenes clínicos y de laboratorio, y se evaluaron en el conjunto de análisis de seguridad (es decir, todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio). Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT02215616 y EudraCT, 2014–000418–75.

Entre el 28 de octubre de 2014 y el 19 de junio de 2018, 352 adultos con enfermedad de Huntington (179 [51%] hombres y 173 [49%] mujeres; edad media 43.9 [DE 7.6] años y 340 [97%] White) fueron asignados al azar: 107 a laquinimod 0.5 mg, 107 a laquinimod 1.0 mg, 30 a laquinimod 1.5 mg y 108 a un placebo equivalente. El cambio medio de mínimos cuadrados desde el inicio en UHDRS-TMS en la semana 52 fue 1.98 (SE 0.83) en el grupo de laquinimod 1.0 mg y 1.2 (0.82) en el grupo de placebo (diferencia de medias de mínimos cuadrados 0.78 [IC 95% –1.42 a 2.98], p=0.4853). El cambio medio de mínimos cuadrados en el volumen caudado fue del 3.10% (SE 0.38) en el grupo de 1.0 mg y del 4.86% (0.38) en el grupo de placebo (diferencia de medias de mínimos cuadrados –1.76% [ IC 95% –2.67 a –0.85]; Laquinimod fue bien tolerado y no hubo nuevos hallazgos de seguridad. Ocho (7%) pacientes informaron eventos adversos graves con placebo, siete (7%) con laquinimod 0.5 mg, cinco (5%) con laquinimod 1.0 mg y uno (3%) con laquinimod 1.5 mg. Hubo una muerte, que ocurrió en el grupo de placebo y no estuvo relacionada con el tratamiento. Los eventos adversos más frecuentes en todos los grupos que recibieron laquinimod (0.5 mg, 1.0 mg y 1.5 mg) fueron dolor de cabeza (38 [16%]), diarrea (24 [10%]), caídas (18 [ 7%]), nasofaringitis (20 [8%]), influenza (15 [6%]), vómitos (13 [5%]), artralgia (11 [5%]), irritabilidad (10 [4%]), fatiga (8 [3%]) e insomnio (8 [3%]). Laquinimod no mostró un efecto significativo sobre los síntomas motores evaluados por el UHDRS-TMS, pero redujo significativamente la pérdida de volumen caudado en comparación con el placebo en la semana 52. La enfermedad de Huntington tiene un curso crónico y lentamente progresivo, y este estudio no aborda si una duración más larga del tratamiento con laquinimod podría haber producido cambios detectables y significativos en las evaluaciones clínicas

Reilmann R et al.  Safety and efficacy of laquinimod for Huntington’s disease (LEGATO-HD): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet Neurology, January 24, 2024; 23, 3, P243-255.  DOI:https://doi.org/10.1016/S1474-4422(23)00454-4.

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