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Repensando el valor del tiempo en pacientes con enfermedad de Alzheimer tratados con anticuerpos anti-amiloide

En enero de 2023, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó el lecanemab, un medicamento de anticuerpos que disminuye la acumulación de proteína β-amiloide en el cerebro, como tratamiento para la enfermedad de Alzheimer. La evidencia fundamental provino de un gran ensayo aleatorizado de personas con Alzheimer en etapa temprana, que afecta a alrededor de 32 millones de personas en todo el mundo. Al final de ese estudio de 18 meses, los pacientes en el grupo de placebo obtuvieron en promedio 1.66 puntos menos en una prueba estándar de demencia, que evalúa los cambios cognitivos y funcionales a lo largo del tiempo a través de entrevistas con un paciente y su cuidador. La puntuación media de los participantes tratados, en comparación, mostró un 27% de ralentización en el deterioro cognitivo. Pero, ¿es significativa esta mejora para los pacientes y sus familias?

Hay dos categorías principales de medicamentos que se usan para tratar la enfermedad de Alzheimer y otras afecciones progresivas: los medicamentos sintomáticos, que tratan los síntomas, y los medicamentos modificadores de la enfermedad, que se dirigen a la causa raíz. El donepezilo y la rivastigmina, por ejemplo, son medicamentos sintomáticos que aumentan la actividad de sustancias químicas en el cerebro para compensar las disminuciones en la función cognitiva y de memoria causadas por la enfermedad de Alzheimer, pero no pueden detener su progresión. Lecanemab, desarrollado conjuntamente por la farmacéutica japonesa Eisai y la empresa estadounidense de biotecnología Biogen, se centra en el problema subyacente de la acumulación de amiloide en el cerebro y, al hacerlo, podría cambiar fundamentalmente el curso de la enfermedad. Una característica importante de los medicamentos modificadores de la enfermedad es que sus beneficios son acumulativos. Los estudios de pacientes con esclerosis múltiple, por ejemplo, han demostrado los beneficios de comenzar a tomar medicamentos modificadores de la enfermedad más temprano en el curso de la enfermedad en comparación con más tarde, incluida la mejora de las tasas de mortalidad y la reducción de la discapacidad a largo plazo. Ser capaz de cuantificar cuánto tiempo un medicamento modificador de la enfermedad puede retrasar o detener la progresión de la enfermedad de Alzheimer podría cambiar la forma en que los investigadores entienden y comunican sus beneficios.

En los estudios de posibles medicamentos modificadores de la enfermedad de Alzheimer, siempre ha existido una tensión entre poder producir un efecto de tratamiento y poder medirlo, dice Suzanne Hendrix, estadística y fundadora de la firma consultora de ensayos clínicos Pentara en Salt Lake City, Utah. Los ensayos clínicos generalmente inscriben a pacientes en etapa temprana, aquellos con deterioro cognitivo leve y evidencia de amiloide cerebral, porque las terapias dirigidas al amiloide tienen la mejor oportunidad de funcionar si se administran mucho antes de que la enfermedad se arraigue. Pero en las primeras etapas, los pacientes se deterioran tan gradualmente que puede ser difícil percibir el impacto de un fármaco modificador de la enfermedad mediante pruebas estandarizadas.

Hendrix y otros investigadores están explorando las métricas basadas en el tiempo como un nuevo enfoque. El ahorro de tiempo, medido como una calidad de vida prolongada después de 18 meses de tratamiento, por ejemplo, es “mucho más fácil de medir” que las diferencias puntuales en las escalas cognitivas y funcionales, dice Lars Rau Raket, estadístico de la sucursal de Copenhague, Dinamarca, de la compañía farmacéutica estadounidense Eli Lilly.

Para llegar a un enfoque basado en el tiempo, Hendrix y sus colegas agruparon partes de varias escalas de calificación de las pruebas estándar de demencia para desarrollar una nueva herramienta que detecta los cambios sutiles que ocurren en las primeras etapas del Alzheimer. Al concentrarse en dónde los cambios son más pronunciados en estas primeras etapas, como una disminución de la capacidad para hacer malabarismos con las tareas o recordar eventos pasados, el equipo podría rastrear la progresión de varias características clave de la enfermedad. Para medir la efectividad de los tratamientos modificadores de la enfermedad en estas características clave como unidades de tiempo, los investigadores utilizaron los resultados clínicos del placebo y trataron a los participantes en un ensayo de fase II con donanemab para reducir el amiloide. Calcularon que durante las 76 semanas que duró el ensayo, la progresión general de la enfermedad se retrasó 5.2 meses.

En un artículo publicado el año pasado, cuando trabajaba para la empresa danesa Novo Nordisk, en un laboratorio a las afueras de Copenhague, Raket adoptó un enfoque similar para calcular los efectos del tratamiento en términos de tiempo. Pero sus métodos diferían en algunos aspectos. Mientras que el trabajo de Hendrix se centró en calcular el ahorro de tiempo a través de múltiples resultados, Raket utilizó múltiples modelos para calcular el ahorro de tiempo para cada medida de resultado. La idea de los modelos basados en el tiempo parece estar ganando terreno. Se utilizaron como medidas exploratorias en un ensayo de fase III con donanemab, realizado por Eli Lilly and Company, y publicado en JAMA el año pasado. Eisai también mostró un análisis basado en el tiempo en una presentación de 2022 de sus datos de lecanemab de fase III en la reunión de Ensayos Clínicos sobre la Enfermedad de Alzheimer en San Francisco. En esos análisis, los participantes tratados con lecanemab tardaron 25.5 meses en alcanzar el mismo grado de empeoramiento en una prueba de demencia común que el grupo de placebo a los 18 meses, un ahorro de tiempo de 7.5 meses.

En la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer de 2023 en Ámsterdam, Raket y sus colaboradores en Estados Unidos, Canadá y Europa compararon modelos basados en el tiempo con enfoques estadísticos convencionales para enfermedades progresivas, y analizaron cómo los retrasos en la progresión de la enfermedad calculados con métodos basados en el tiempo se traducen en diferencias de tratamiento en las pruebas cognitivas estándar.

Más allá de la enfermedad de Alzheimer, los modelos que ahorran tiempo podrían aplicarse a otras afecciones progresivas, como la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Los estudios sobre el cáncer y las enfermedades cardiovasculares, que tienden a centrarse en eventos como retrasar la recaída o la muerte, o reducir el riesgo de ataques cardíacos, por ejemplo, son menos adecuados para los modelos que rastrean la progresión. Sin embargo, si la enfermedad cardíaca se conceptualizara como un empeoramiento gradual de la presión arterial o el colesterol con el tiempo, y se pudiera demostrar que el tratamiento disminuye la tasa de deterioro, se podría usar el enfoque de ahorro de tiempo para medir el beneficio del tratamiento.

Uno de los beneficios de los métodos basados en el tiempo es que podrían ayudar a que los ensayos clínicos sean menos propensos a ser sesgados por valores atípicos, dice Geert Molenberghs, bioestadístico de KU Leuven y la Universidad de Hasselt, ambas en Bélgica, que colabora con Hendrix. Por ejemplo, un pequeño subconjunto de personas con enfermedad de Alzheimer temprana se deteriora con una rapidez inusual. Si estos rápidos declives están en el grupo tratado, podrían enmascarar un beneficio farmacológico, dice Molenberghs.

Las métricas basadas en el tiempo podrían tener un impacto en conversaciones más amplias con economistas de la salud y formuladores de políticas. “La idea de que se pueda tomar a alguien que ya está en la tercera edad y mantenerlo funcional y sin necesidad de atención las 24 horas del día, los 7 días de la semana, es una información increíblemente valiosa para hacer estimaciones sobre la verdadera carga o coste de la enfermedad para los cuidadores y la sociedad”, dice John Harrison, director científico de Scottish Brain Sciences, un instituto de investigación en Edimburgo, Escocia.

Hay preguntas abiertas que podrían necesitar ser abordadas antes de que los modelos de ahorro de tiempo se apliquen más ampliamente en los ensayos clínicos. Una es que, aunque el tiempo avanza linealmente, no todos los puntos de esa línea son igualmente significativos. Por ejemplo, el mecanismo antiamiloide solo podría ser beneficioso en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer, dice Ron Petersen, neurólogo de Mayo Clinic en Rochester, Minnesota. “En el momento en que la persona progresa a, digamos, demencia moderada, modificar el amiloide probablemente no hará ninguna diferencia”. En última instancia, a medida que más estudios “comiencen a centrarse en cuánto tiempo hemos ahorrado a las personas, todos los efectos que veamos serán más relevantes” para la vida diaria de las personas, según Hendrix.

Gráfico que muestra los años de vida ajustados por discapacidad para pacientes con enfermedad de Alzheimer y otras demencias en seis países seleccionados desde 1990 hasta 2019.
Fuente: Institute for Health Metrics and Evaluation; Cummings, J. L., Goldman, D. P., Simmons-Stern, N. R., Ponton, E. Alzheimers Dement. 18, 469–477 (2022).

Gráfico de barras que muestra los costos acumulados de investigación y desarrollo de la enfermedad de Alzheimer entre 1995 y 2021
Fuente: Institute for Health Metrics and Evaluation; Cummings, J. L., Goldman, D. P., Simmons-Stern, N. R., Ponton, E. Alzheimers Dement. 18, 469–477 (2022).

Landhuis E. Nature 627, S18-S20 (2024). doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-00756-8.

Van Dyck, C. H. et al. N. Engl. J. Med. 388, 9–21 (2023).

Raket, L. L. Stat. Med. 41, 5537–5557 (2022).

Sims, J. R. et al. JAMA 330, 512–527 (2023).

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