Cuando una persona muestra síntomas de la enfermedad de Parkinson, las neuronas de una parte de su cerebro clave para el movimiento ya han muerto silenciosamente. Para aprender cómo se desarrolla este proceso, identificar señales de advertencia y probar tratamientos, los investigadores han querido durante mucho tiempo un modelo animal de las primeras etapas de la enfermedad. Ahora pueden tener uno: una cohorte de titíes transgénicos, descritos en una conferencia sobre modelos de primates no humanos celebrada en Hong Kong el mes pasado.
Los animales, que el neurocientífico Hideyuki Okano de la Universidad de Keio y sus colegas crearon utilizando una proteína mutada que parece provocar el Parkinson en algunas personas, imitan fielmente el inicio y la progresión de la enfermedad, y han permitido al equipo de Okano identificar lo que podría ser un signo predictivo temprano de enfermedad en las imágenes cerebrales.
El modelo podría ser “transformador” para los estudios sobre el Parkinson, afirma el neurobiólogo Peter Strick de la Universidad de Pittsburgh, que asistió a la reunión organizada por la Universidad de Ciencia y Tecnología de Hong Kong, la Universidad de Stanford y la Universidad de California en San Francisco. “Necesitamos desesperadamente modelos de primates no humanos que recapitulen el inicio y la progresión naturales” de enfermedades como el Parkinson, afirma.
Se cree que el Parkinson, que afecta a unos 8.5 millones de personas, se desencadena por una combinación de factores genéticos y ambientales, como la exposición a sustancias químicas tóxicas. Se establece cuando mueren las neuronas que producen el mensajero químico dopamina en la sustancia negra, un área del cerebro que controla el movimiento. Los primeros síntomas incluyen temblores, rigidez muscular y movimientos vacilantes. Posteriormente, la enfermedad puede afectar la cognición y provocar demencia. Los investigadores creen que una causa de muerte neuronal pueden ser versiones anormales de una proteína llamada alfa-sinucleína que se pliega mal y forma grumos tóxicos en el cerebro años antes de que surjan los síntomas.
Existen modelos animales de la enfermedad, pero no imitan la extinción gradual. En cambio, la mayoría utiliza sustancias químicas para destruir neuronas en ratas o monos, imitando etapas avanzadas de enfermedades en las que ya se ha producido daño al cerebro. Para modelar etapas anteriores, el equipo de Okano utilizó un virus para administrar una variante genética que produce una proteína alfa-sinucleína mutada en embriones de tití (el rápido envejecimiento de los titíes en comparación con otros monos permite un seguimiento más eficiente de las enfermedades progresivas). El equipo implantó los embriones modificados en madres sustitutas para producir animales transgénicos.
Las tomografías por emisión de positrones de los titíes mostraron una pérdida progresiva de neuronas productoras de dopamina. Con la edad, comenzaron a mostrar los temblores, la disminución de la actividad física y los movimientos vacilantes que se observan en los pacientes humanos, y mejoraron cuando se les administró levodopa, el fármaco contra el Parkinson. Los animales incluso desarrollaron un trastorno de conducta del sueño con movimientos oculares rápidos (REM): las extremidades se agitan y gritan mientras sueñan, lo que es una señal de advertencia temprana del Parkinson.
El trabajo “es un paso de gigante” hacia un modelo de primate no humano que imite todo el proceso de degeneración, dice la neurocientífica Michele Basso, directora del Centro Nacional de Investigación de Primates de Washington. (Un equipo de investigación chino informó sobre la creación de monos transgénicos con una mutación alfa-sinucleína en 2014, pero no mostraron toda la gama de síntomas del Parkinson).
En busca de anomalías cerebrales tempranas, el equipo de Okano utilizó imágenes de resonancia magnética funcional para medir cambios en el flujo sanguíneo que indicaban actividad neuronal. Los titíes transgénicos mostraron una actividad inusualmente alta en el núcleo pontino, otra parte del cerebro involucrada en el control motor, incluso antes de que aparecieran los síntomas. Por otra parte, el equipo descubrió que los humanos con trastorno de conducta del sueño REM también tienen una actividad mejorada del núcleo pontino. Esta actividad “podría ser un biomarcador preclínico de la enfermedad de Parkinson”, concluyó Okano. Aún no está claro si este posible biomarcador podría surgir antes o resultar más útil que otros que se están estudiando en humanos, como la alfa-sinucleína anormal en muestras de piel o de líquido cefalorraquídeo, u otras anomalías cerebrales detectables mediante imágenes.
Es posible que los monos tampoco modelen perfectamente la enfermedad humana. El virus que entregó el gen mutante de la alfa-sinucleína puede haber insertado aleatoriamente múltiples copias en el cromosoma del mono, produciendo potencialmente la proteína en múltiples órganos. Esos cambios, que no se observan en enfermedades humanas, podrían distorsionar los estudios que prueban los efectos de posibles terapias. Pero dada la actual escasez de modelos animales, Strick dice que los investigadores no deberían “permitir que lo perfecto sea enemigo de lo bueno.
El modelo de Parkinson se suma a otros modelos de primates para enfermedades neurológicas. En la misma reunión, el neurocientífico Guoping Feng del Instituto Tecnológico de Massachusetts informó sobre su esfuerzo por producir animales que exhibieran un tipo raro de autismo llamado síndrome de Phelan-McDermid editando un gen llamado SHANK3 que está ausente o mutado en la enfermedad. Los animales desarrollaron síntomas sociales y cognitivos que mejoraron después de la terapia génica para reintroducir el gen. Jaguar Gene Therapy, con sede en Illinois, comenzará un ensayo de fase 1 del enfoque en adultos con síndrome de Phelan-McDermid a finales de este año.
El neurocientífico Mu-ming Poo del Instituto de Neurociencia de la Academia China de Ciencias predice que en los próximos cinco años habrá múltiples modelos de monos con “claro impacto en pruebas preclínicas de enfoques terapéuticos para enfermedades cerebrales”. Los informes de Okano y Feng, añade Strick, constituyen “la vanguardia de lo que podría ser una revolución en este campo”.
Dennis Normile, Science, Vol 383, Issue 6690. 26 MAR 2024. doi: 10.1126/science.zoziwj1
