Dos ensayos clínicos con el agonista del receptor GLP-1 NLY01 y el quelante del hierro deferiprona han informado resultados negativos en personas con enfermedad de Parkinson. El objetivo de estos estudios era mejorar el curso de la enfermedad de Parkinson, pero sus hallazgos no son sorprendentes.
Un ensayo de fase 2 con liraglutida, agonista del receptor de GLP-1, en personas con enfermedad de Parkinson que habían sido tratadas con levodopa informó pérdida de peso y mejoría de los síntomas motores y no motores. La terapia de sustitución de dopamina se mantuvo estable durante todo el estudio. Otro ensayo de fase 2 con lixisenatida, agonista del receptor de GLP-1, mostró una mejora pequeña pero significativa en los síntomas motores en personas con enfermedad de Parkinson que habían sido tratadas con levodopa. En el grupo de lixisenatida, los eventos adversos gastrointestinales, que son típicos de la sustitución de dopamina, se informaron casos y se necesitaron aumentos en las dosis de sustitución de dopamina.
Se ha demostrado una correlación inversa entre las concentraciones plasmáticas de levodopa y el peso corporal, y los agonistas del receptor de GLP-1 liraglutida y lixisenatida probablemente indujeron la pérdida de peso, lo que resulta en una mayor biodisponibilidad de levodopa. En consecuencia, la mejoría en los síntomas observada con liraglutida y lixisenatida posiblemente fue atribuible a una mayor eficacia de la levodopa, mientras que en el ensayo NLY-01 no se observó ninguna mejoría porque los participantes no habían recibido levodopa previamente.
Los ensayos con agonistas del receptor GLP-1 en personas con enfermedad de Parkinson fueron seguros y no empeoraron el curso de la enfermedad. Sin embargo, el estudio con deferiprona tuvo efectos clínicos negativos. En general, las investigaciones sobre la enfermedad de Parkinson atribuyen la pérdida neuronal dopaminérgica nigral al estrés oxidativo asociado con un aumento del recambio de dopamina y una elevación concomitante de hierro como ocurrencia secundaria. Sin embargo, la ingesta crónica de levodopa apoya la síntesis de radicales libres, como se muestra en la periferia. El quelante deferiprona generalmente reduce el contenido de hierro, pero sólo el hierro libre causa estrés oxidativo inducido por el hierro. El hierro unido tiene muchas tareas fisiológicas y es esencial para el funcionamiento de la hemoglobina y la mioglobina, que transportan y almacenan oxígeno. Por tanto, la administración prolongada de deferiprona favorece la aparición de síntomas inespecíficos, como fatiga o debilidad, inducidos por la pérdida de la capacidad de transporte de oxígeno. Por lo tanto, la deferiprona crónica empeoró los resultados en personas con enfermedad de Parkinson. Este efecto se reflejó en el empeoramiento de las puntuaciones de los síntomas motores y no motores.
Por lo tanto, sólo las personas con enfermedad de Parkinson que han sido tratadas con levodopa, no aquellas que nunca han recibido levodopa, podrían hipotéticamente beneficiarse de la pérdida de peso inducida por los agonistas del receptor de GLP-1. No está nada claro si la deferiprona puede reducir el estrés oxidativo asociado a la levodopa a largo plazo.
A estos comentarios de Müller y Möhr, Andrew McGarry responde:
Agradecemos a Thomas Müller y Jan Dominique Möhr por sus atentos comentarios. La hipótesis de que otros agonistas del receptor GLP-1 (es decir, liraglutida y lixisenatida) han demostrado un beneficio en personas con enfermedad de Parkinson debido a una combinación de pérdida de peso y tratamiento dopaminérgico parecería depender de la diferencia de peso corporal entre los grupos de tratamiento y placebo. No está claro cuánta pérdida de peso sería suficiente. Los eventos adversos de pérdida de peso en nuestro estudio no fueron comunes (dos en el grupo de placebo, cinco en el grupo de 2.5 mg de NLY01 y cinco en el grupo de 5 mg de NLY01), y la pérdida de peso media desde el inicio hasta la semana 36 fue de 1.5 kg (DE 3.1) para NLY01 5.0 mg, 1.2 kg (2.7) para NLY01 2.5 mg y 0.4 kg (2.5) para placebo. Aunque incierto, no parece probable que la pérdida de peso sea sólida en nuestro estudio si se hubieran utilizado terapias estándar. No está claro cuánto peso se perdió en el estudio de liraglutida. El ensayo de fase 2 con lixisenatida informó seis eventos adversos de pérdida de peso entre 78 personas que recibieron tratamiento en comparación con ninguno para el placebo. En particular, aunque se asoció con un beneficio en la parte III de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson de la Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS-UPDRS), el peso medio no cambió con el tiempo en el grupo de tratamiento. Estos datos no son consistentes con la hipótesis de nuestros colegas de que la pérdida de peso genera beneficios en los participantes tratados. Müller y Möhr sugieren que las náuseas en el grupo de lixisenatida dentro del ensayo de fase 23 sugieren una mayor exposición dopaminérgica; Observamos que las náuseas también fueron comunes en nuestro estudio (49 [58%] de 85 con 5 mg de NLY01, 33 [39%] de 85 con 2.5 mg de NLY01 y 16 [19%] de 84 con placebo) cuando se administró el tratamiento estándar y que las náuseas son un efecto secundario esperado de los agonistas del receptor de GLP-1. El grupo de lixisenatida en el ensayo de fase 23 tuvo una dosis diaria equivalente de levodopa (LEDD) numéricamente mayor en el mes 12 que el grupo de placebo, aunque el resultado no fue estadísticamente significativo. Se podría esperar una LEDD más baja en el grupo de tratamiento, no más alta, si la pérdida de peso hubiera conferido una influencia beneficiosa sobre la exposición a la levodopa.
Apreciamos el trabajo previo al que hacen referencia Müller y Möhr que muestra correlaciones inversas modestas entre el peso, el área de levodopa bajo la curva (R=–0.48, p=0.013) y las concentraciones plasmáticas de levodopa (R=–0.50, p =0.008), aunque estos datos provienen de un estudio con 26 participantes.
La evidencia de la eficacia de los agonistas del receptor GLP-1 en la enfermedad de Parkinson aún no está clara. El estudio de liraglutida se realizó en un solo centro, se asignó al azar a 63 personas y no se observó ningún beneficio en la parte III de MDS-UPDRS (es decir, examen motor) medido en el estado apagado prácticamente definido (es decir, el resultado motor primario). El resumen del informe del ensayo menciona la mejora en el resultado secundario MDS-UPDRS parte II (p=0.001), pero no si este hallazgo fue formalmente significativo en una jerarquía estadística. Quizás Müller y Möhr sospechan que concentraciones supuestamente más altas de levodopa fueron suficientes alterar la parte II de MDS-UPDRS y no la parte III en el estado desactivado prácticamente definido, pero no está claro si estos datos en general constituyen evidencia sólida de mejora motora. La hipótesis de que la pérdida de peso impulsa una mayor exposición a la levodopa y un beneficio clínico es difícil de fundamentar sin las concentraciones de levodopa o quizás la medición del tiempo libre, una métrica informada por el paciente que podría ser más significativa que los cambios en los exámenes en los participantes tratados. En conjunto, creemos que es prematuro concluir que la aparente ineficacia de NLY01 en la enfermedad de Parkinson se debe a que el fármaco se está probando en una población que nunca había recibido levodopa.
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