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Seguridad y eficacia de la infusión subcutánea de Levodopa-Carbidopa en Parkinson con fluctuación motriz

La terapia convencional con levodopa oral para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson puede estar asociada con variaciones en las concentraciones plasmáticas. Las estrategias de infusión de levodopa podrían proporcionar una administración del fármaco más consistente y menos fluctuaciones motoras. El objetivo de este estudio fue evaluar la seguridad y eficacia de una infusión subcutánea continua de ND0612 (una solución de levodopa-carbidopa) durante 24 h/día en comparación con levodopa-carbidopa oral de liberación inmediata para el tratamiento de las fluctuaciones motoras en personas con enfermedad de Parkinson.

Este es un ensayo multicéntrico de fase 3, aleatorizado, doble ciego, doble simulación, controlado con activo, en 117 centros de neurología académicos y comunitarios en 16 países, incluidos Europa, Israel y Estados Unidos. Los participantes elegibles fueron hombres y mujeres de 30 años o más con un diagnóstico de enfermedad de Parkinson (estadio de Hoehn y Yahr ≤3 en el estado encendido) que experimentaron al menos 2.5 h/día de tiempo libre. Los participantes se sometieron a una fase de preinclusión abierta (<12 semanas), durante la cual se establecieron regímenes óptimos tanto para levodopa-carbidopa oral de liberación inmediata como para infusión subcutánea de ND0612 24 h/día (levodopa-carbidopa 60.0/7.5 mg/mL), con levodopa-carbidopa oral suplementaria si es necesario. Luego, los participantes fueron asignados al azar (1:1) a 12 semanas de tratamiento doble ciego con su régimen optimizado de ND0612 subcutáneo o levodopa-carbidopa oral, con un placebo oral o subcutáneo equivalente administrado según fuera necesario para mantener el modelo ciego. La aleatorización se realizó a través de un sistema de respuesta web interactivo, estratificado por región, utilizando un cronograma de bloques permutados. Los participantes, los socios del estudio, los investigadores tratantes, el personal del centro del estudio y el patrocinador siguieron un criterio doble ciego a la asignación del grupo de tratamiento. El criterio de valoración principal de eficacia fue el cambio desde el inicio (es decir, el momento de la aleatorización, cuando todos los pacientes recibían un régimen abierto optimizado ND0612) hasta el final de la fase doble ciego en el tiempo total diario sin discinesia molesta, analizado por intención de tratar. Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT04006210.

Entre el 30 de septiembre de 2019 y el 8 de abril de 2022, se inscribieron 381 participantes, de los cuales 259 (68%) fueron asignados al azar, 128 (49%) a ND0612 subcutáneo y 131 (51%) a levodopa-carbidopa oral. 243 (94%) participantes completaron el estudio. El tratamiento con ND0612 subcutáneo proporcionó 1.72 h adicionales (IC del 95%: 1.08 a 2.36) de tiempo sin discinesia molesta en comparación con levodopa-carbidopa oral (cambio desde el inicio de –0.48 h [–0.94 a –0.02] con ND0612 subcutáneo vs –2.20 h [–2.65 a –1.74] con levodopa-carbidopa oral p<0.0001). Las pruebas jerárquicas finalizaron después del cuarto criterio de valoración secundario. Los eventos adversos fueron informados por 287 (89%) de 322 participantes durante la optimización abierta de ND0612, y por 103 (80%) de 128 en el grupo de ND0612 y 97 (74%) de 131 en el grupo de levodopa-carbidopa oral durante la fase de doble ciego. Los eventos adversos más comunes fueron reacciones en el lugar de la infusión (266 [83%] participantes durante el tratamiento abierto ND0612 y 73 [57%] en el grupo ND0612 frente a 56 [43%] en el grupo de levodopa-carbidopa oral durante el tratamiento doble fase ciega), la mayoría de los cuales fueron leves. Los eventos adversos graves en cuatro participantes del grupo ND0612 se relacionaron con el tratamiento del estudio (celulitis en el lugar de la infusión [n=2], absceso en el lugar de la infusión y úlcera en el lugar de la infusión [n=1]; y parestesia y neuropatía sensitivomotora periférica [n= 1]). Un participante del grupo ND0612 murió durante la fase doble ciego, pero la muerte no estuvo relacionada con el tratamiento del estudio (una caída que provocó una lesión cerebral traumática).

Los resultados de este estudio de fase 3 mostraron que el ND0612 subcutáneo utilizado en combinación con levodopa-carbidopa oral de liberación inmediata aumentó el tiempo sin discinesia molesta y redujo el tiempo fuera, con un perfil favorable de beneficio-riesgo. ND0612 podría ofrecer un método de infusión subcutánea de levodopa seguro y eficaz para controlar las fluctuaciones motoras en personas con enfermedad de Parkinson. La fase de extensión abierta en curso proporcionará más información sobre la eficacia y seguridad del tratamiento a largo plazo.

Espay AJ et al. Safety and efficacy of continuous subcutaneous levodopa–carbidopa infusion (ND0612) for Parkinson’s disease with motor fluctuations (BouNDless): a phase 3, randomised, double-blind, double-dummy, multicentre trial. Lancet Neurology, March 15, 2024; 23, 5, P465-476. DOI:https://doi.org/10.1016/S1474-4422(24)00052-8.

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