La enfermedad de Parkinson se define por la presencia de disfunción motora progresiva, pero muchos pacientes también experimentan síntomas no motores desafiantes, incluido el deterioro cognitivo en etapas avanzadas de la enfermedad. Nuestro conocimiento de la etiología de la enfermedad de Parkinson es insuficiente y se necesitan conocimientos novedosos sobre los mecanismos patogénicos para allanar el camino hacia mejores diagnósticos y nuevas estrategias terapéuticas. La investigación genética ha desempeñado un papel importante a la hora de dilucidar la patogénesis de la enfermedad de Parkinson a nivel molecular. Un avance fundamental fue la identificación de mutaciones en el gen SNCA, que codifica la proteína α-sinucleína. La enfermedad de Parkinson se caracteriza patológicamente por la pérdida de neuronas dopaminérgicas pigmentadas en la sustancia negra y por la presencia de cuerpos de Lewy, de los cuales la α-sinucleína es un constituyente importante. Aunque las mutaciones SNCA son muy raras, este descubrimiento destacó la importancia de los estudios genéticos para identificar factores importantes en la etiología de la enfermedad de Parkinson. Las variantes genéticas más comunes asociadas con la enfermedad de Parkinson se encuentran en el gen LRRK2. La función de la proteína LRRK2 no se comprende completamente, pero varios estudios indican su implicación en el tráfico intracelular y las funciones endolisosomales.
Estudios anteriores han encontrado que las RAB GTPasas son sustratos fisiológicos de LRRK2. Basándose en este conocimiento biológico existente, Emil Gustavsson y sus colegas realizaron un estudio genético, publicado en The Lancet Neurology, mediante el cual buscaron mutaciones en las GTPasas RAB utilizando datos de secuenciación del exoma de individuos con enfermedad de Parkinson familiar. Luego se examinaron las variantes candidatas en miembros de la familia y en grandes series de personas no relacionadas con la enfermedad de Parkinson. Finalmente, los investigadores buscaron portadores de mutaciones adicionales en grandes bases de datos disponibles públicamente. Descubrieron que la variante RAB32 c.213C>G (Ser71Arg) parecía segregarse con la enfermedad de Parkinson en familias y aumentaba el riesgo de enfermedad de Parkinson en los portadores de la mutación.
El estudio de Gustavsson y sus colegas proporciona pruebas sólidas de la implicación de RAB32 en la enfermedad de Parkinson. Aunque el número total de individuos identificados con la mutación es pequeño, el riesgo de enfermedad de Parkinson en los portadores de la mutación es muy alto. Para muchas enfermedades con causas genéticas, una mutación genética relacionada con la enfermedad no coincide completamente con la manifestación de la sintomatología. Esta penetrancia reducida parece ser el caso de las mutaciones RAB32 en la enfermedad de Parkinson, porque algunos individuos de las familias estudiadas que portaban la mutación no habían desarrollado la enfermedad, incluso a edades relativamente avanzadas. El fenotipo clínico de los pacientes con la mutación RAB32 es similar al de las personas con enfermedad de Parkinson y una mutación LRRK2. Sin embargo, los datos clínicos son escasos y se necesitan futuros estudios para una comprensión más detallada de los síntomas clínicos relacionados con esta nueva causa genética.
En particular, RAB32 codifica una pequeña RAB GTPasa que se ha demostrado que interactúa directamente con LRRK2 y la regula. Los hallazgos de los estudios funcionales realizados por Gustavsson y sus colegas respaldaron esta asociación. En modelos celulares, la proteína RAB32 mutada activó la quinasa LRRK2 a un nivel mayor que la proteína de tipo salvaje. Las mutaciones en LRRK2 que causan la enfermedad de Parkinson están relacionadas con una mayor actividad de la quinasa LRRK2, y estos resultados fortalecen aún más la evidencia de que la actividad de la quinasa LRRK2 está involucrada en la patogénesis de la enfermedad.
Ha habido pocos estudios directos de RAB32 en el contexto de la enfermedad de Parkinson. Un estudio de perfiles de metilación del ADN en todo el epigenoma de células inmunes purificadas encontró hipometilación de RAB32 combinada con una mayor expresión de RAB32 en monocitos de pacientes con enfermedad de Parkinson. Los mecanismos patogénicos de LRRK2 también se han relacionado previamente con células del linaje mieloide. Juntos, estos hallazgos indican que RAB32 podría estar implicado en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson a través de una interacción con LRRK2 en las células mieloides.
Las últimas dos décadas han visto una rápida expansión de nuestra comprensión de la base genética de la enfermedad de Parkinson. La identificación de mutaciones en RAB32 aporta nuevos conocimientos y enfatiza el papel de la vía endolisosomal en la etiopatogenia de la enfermedad de Parkinson. Esta vía está formada por estructuras dinámicas unidas a membranas que llevan a cabo funciones complejas como la clasificación de macromoléculas, la proteostasis, la homeostasis de los orgánulos, y organización de la membrana. La posible interacción directa entre RAB32 y LRRK2 podría tener implicaciones terapéuticas. LRRK2 es un objetivo terapéutico para la enfermedad de Parkinson y se están evaluando varios enfoques dirigidos a LRRK2 en las primeras fases de ensayos clínicos. La identificación de la mutación RAB32 relacionada con la enfermedad podría eventualmente conducir a conocimientos que fortalezcan este enfoque terapéutico.
Polymeropoulos MH Lavedan C Leroy E et al. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson’s disease. Science. 1997; 276: 2045-2047.
Zimprich A Biskup S Leitner P et al. Mutations in LRRK2 cause autosomal-dominant parkinsonism with pleomorphic pathology. Neuron. 2004; 44: 601-607.
Rocha EM Keeney MT Di Maio R De Miranda BR Greenamyre JT. LRRK2 and idiopathic Parkinson’s disease. Trends Neurosci. 2022; 45: 224-236.
Gustavsson EK Follett J Trinh J et al. RAB32 Ser71Arg in autosomal dominant Parkinson’s disease: linkage, association, and functional analyses. Lancet Neurol. 2024; (published online April 10.) https://doi.org/10.1016/S1474-4422(24)00121-2.
Healy DG Falchi M O’Sullivan SS et al. Phenotype, genotype, and worldwide genetic penetrance of LRRK2-associated Parkinson’s disease: a case-control study. Lancet Neurol. 2008; 7: 583-590.
McGrath E Waschbusch D Baker BM Khan AR. LRRK2 binds to the Rab32 subfamily in a GTP-dependent manner via its armadillo domain. Small GTPases. 2021; 12: 133-146.
Andersen MS Leikfoss IS Brorson IS et al. Epigenome-wide association study of peripheral immune cell populations in Parkinson’s disease. NPJ Parkinsons Dis. 2023; 9: 149.
Langston RG Beilina A Reed X et al. Association of a common genetic variant with Parkinson’s disease is mediated by microglia. Sci Transl Med. 2022; 14eabp8869.
Toft M. New gene involved in the pathogenesis of Parkinson’s disease. Lancet Neurology, April 10; 2024; 23, 6, P550-552. DOI:https://doi.org/10.1016/S1474-4422(24)00166-2.
