En relación a un Editorial del Lancet Neurology sobre el uso de ácido valproico (Reducing the uses of valproate: a controversial decision. Lancet Neurol. 2024; 23: 123), Alison Cave, de la Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency de Londres, escribe una carta a Lancet Neurology en estos términos: La editorial sobre las nuevas medidas de prescripción de valproato (es decir, todos los productos de valproato de sodio, ácido valproico y valproato semisódico) en el Reino Unido subestimó seriamente los daños de este medicamento cuando se toma durante el embarazo y omitió evidencia clave.
Los riesgos para el niño después de la exposición al valproato en el útero están bien establecidos y son sustanciales, e incluyen no sólo un riesgo del 11% de sufrir trastornos congénitos sino también un riesgo de hasta un 30-40% de sufrir trastornos del desarrollo neurológico, que pueden ser permanentemente incapacitantes y podrían significar que el niño no podrá llevar una vida independiente. No existe una dosis segura de valproato durante el embarazo. El informe Hughes mostró claramente los efectos físicos, psicológicos y emocionales que la exposición intrauterina al valproato tiene para los pacientes y sus familias.
A pesar de estos daños, las personas embarazadas siguen expuestas al valproato en el Reino Unido. Además, la evidencia de grupos de apoyo a pacientes muestra que algunas mujeres que toman valproato aún no están informadas sobre los riesgos por parte de su profesional de atención médica. Cada vez hay más evidencia. La evaluación de los daños en los hombres también es motivo de preocupación, incluida una revisión en curso de los datos de los registros que sugieren un mayor riesgo de trastornos del desarrollo neurológico en niños cuyos padres tomaron valproato en los 3 meses previos a la concepción.
La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido ha introducido nuevas medidas para proporcionar un escrutinio adicional sobre la prescripción de valproato, lo que garantizará que el valproato sólo se inicie cuando no existan otras opciones de tratamiento efectivas o toleradas. Entendemos que el valproato podría ser el único tratamiento eficaz para algunos pacientes y nuestras medidas permiten que este medicamento siga estando disponible para quienes lo necesitan. Sin embargo, para la mayoría de los pacientes existen otras opciones de tratamiento.
La Agencia Reguladora se ha comprometido a trabajar en todo el sistema de atención médica del Reino Unido para implementar y monitorizar los efectos de estos cambios en las regulaciones, tanto en la reducción de daños como en la identificación y mitigación de resultados no deseados. Entienden que la mortalidad relacionada con la epilepsia, incluida la muerte súbita e inesperada de la madre por epilepsia, es una preocupación importante. Sin embargo, estos datos son complejos de interpretar y existen múltiples factores que influyen, incluida la concienciación, el asesoramiento previo a la concepción, las vías de atención y el cumplimiento de la medicación anticonvulsivante.
Como regulador centrado en el paciente, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido seguirá escuchando y actuando en respuesta a las preocupaciones de los pacientes cuyas voces deben seguir siendo su atención, junto con los hijos que puedan tener. Instan a todos los neurólogos del Reino Unido a implementar estas nuevas medidas ahora.
Junto a la carta de Cave, aparece otra de Fergus Rugg-Gunn, del Department of Clinical and Experimental Epilepsy, National Hospital for Neurology and Neurosurgery, Institute of Neurology, University College London, y David Hunt, del Department of Clinical Neurosciences, NHS Lothian, Edinburgh, que dice lo siguiente:
En el Reino Unido, la Revisión Independiente de Seguridad de Medicamentos y Dispositivos Médicos criticó a todo el sistema de atención médica por su lentitud para identificar los riesgos reproductivos emergentes del valproato y la demora resultante en brindar a los pacientes información precisa. El informe encontró que la inercia de todo el sistema era un factor que contribuía a los defectos de nacimiento en aproximadamente 20 000 niños, muchos de los cuales experimentaron daños evitables de por vida.
Su editorial describió los riesgos reproductivos del valproato para mujeres en edad fértil en términos sorprendentemente leves, refiriéndose únicamente a un mayor riesgo de malformaciones congénitas importantes. La exposición al valproato durante el embarazo corre el riesgo de sufrir trastornos congénitos en el 11% de las personas expuestas en el útero y trastornos del desarrollo neurológico en hasta entre el 30% y el 40% de las personas expuestas en el útero. Además de estos riesgos graves, están surgiendo pruebas de más toxicidades reproductivas debidas al valproato, lo que lleva a una erosión continua del perfil beneficio-riesgo del fármaco. Específicamente, los informes preclínicos y clínicos sobre los daños intergeneracionales y las toxicidades reproductivas masculinas del valproato son motivo de gran preocupación.
Los estudios preclínicos de valproato han identificado consistentemente toxicidades reproductivas humanas antes que los estudios de seguridad de los medicamentos en humanos. La Agencia Europea de Medicamentos, que encargó un importante estudio internacional de seguridad sobre los riesgos de la exposición paterna al valproato en 2018, informó un mayor riesgo de trastornos del desarrollo neurológico en niños nacidos de hombres que tomaron valproato en los 3 meses previos a la concepción, en comparación con padres expuestos de manera similar a lamotrigina o levetiracetam. Aunque aún no se pueden sacar conclusiones definitivas, los resultados son concordantes con los estudios preclínicos publicados en los últimos 5 años. Los mecanismos subyacentes a las toxicidades reproductivas requieren una aclaración urgente, particularmente como inhibidor de la histona desacetilasa.
El Reino Unido tiene un elevado número de prescripciones de valproato, pero no es el único país que fortalece las medidas regulatorias en torno a la prescripción de valproato. Al momento de escribir este artículo el 4 de abril de 2024, otros reguladores internacionales también han introducido nuevas medidas de mitigación de riesgos. Estas medidas incluyen anticoncepción para hombres, ofrecer opciones de tratamiento alternativas y exigir una mayor supervisión especializada. Es inminente recibir más asesoramiento en el Reino Unido y animamos a todos los implicados en el cuidado de personas con enfermedades neurológicas a que estén al tanto de las directrices reglamentarias sobre el valproato en los próximos meses.
Alison Cave. The prescription of valproate: risk of harm. Lancet Neurology, 2024; 23, 6, P557. DOI:https://doi.org/10.1016/S1474-4422(24)00142-X.
Fergus Rugg-Gunn, David Hunt. The prescription of valproate: risk of harm. Lancet Neurology, June 2024; 23, 6, P557-558. DOI:https://doi.org/10.1016/S1474-4422(24)00141-8.