La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa devastadora que afecta a las neuronas motoras. Shaw y colegas proporcionan una imagen completa de los diversos mecanismos patológicos implicados en esta compleja enfermedad, y abordan la profunda y diversa cartera de proyectos en desarrollo, destacando los avances en la investigación traslacional de la ELA que podrían ser ampliamente aplicables a otros trastornos neurodegenerativos. La ELA, con un riesgo de por vida de ~1/350, representa un área de enorme necesidad insatisfecha y es un modelo útil de neurodegeneración, con cambios medibles en la función motora en un período de tiempo relativamente corto. El campo de la ELA ha avanzado significativamente en la última década, con un rápido progreso en la comprensión de la arquitectura genética y los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad, y en el desarrollo de sistemas modelo preclínicos robustos y explotables. Ahora han surgido posibles biomarcadores de conversión fenotípica, compromiso con la diana y eficacia terapéutica. Los niveles de proteínas de neurofilamentos en plasma y líquido cefalorraquídeo (LCR) parecen particularmente prometedores y pueden mejorar la eficiencia de futuros ensayos clínicos y permitir la identificación de subgrupos de respondedores. La identificación de varias vías biológicas con potencial para ser abordadas terapéuticamente ha generado una prometedora cartera de enfoques preclínicos y ensayos clínicos. Los ensayos de terapia génica están ahora preparados para una traducción exitosa. Además, actualmente se están evaluando terapias combinadas o terapias con el potencial de mejorar varios mecanismos fisiopatológicos que contribuyen a la lesión de las neuronas motoras. Las innovaciones recientes en el diseño de los ensayos están preparadas para mejorar las medidas de resultado y la selección y aleatorización de los pacientes, al tiempo que minimizan el impacto de la heterogeneidad de la enfermedad y aumentan el poder estadístico.
La ELA, también conocida como enfermedad de la neurona motora, es un trastorno neurodegenerativo devastador en el que la degeneración de las neuronas motoras superiores en la corteza motora y las neuronas motoras inferiores en el tronco encefálico y la médula espinal causan una denervación progresiva de los músculos voluntarios. La ELA ocurre en todo el mundo, con una incidencia de aproximadamente 2 por cada 100 000 personas-año, una prevalencia de 6 a 9 por cada 100 000 personas y un riesgo de por vida de aproximadamente 1 en 350. Existen evidencias de que la incidencia de la enfermedad está aumentando. Esto puede explicarse en parte por los cambios demográficos de la población y la mejora de los servicios clínicos que respaldan un diagnóstico preciso. Los antecedentes familiares de ELA están presentes en el 5-10% de los individuos afectados, generalmente con un patrón de herencia autosómico dominante. Sin embargo, las pruebas genéticas sistemáticas han revelado la presencia de una causa genética identificable en una mayor proporción de pacientes con ELA. El avance de la insuficiencia del sistema neuromuscular provoca una debilidad progresiva de los músculos de las extremidades superiores e inferiores, así como de los músculos bulbares y respiratorios. La tasa de progresión de la enfermedad es variable, pero la mayoría de los pacientes mueren por insuficiencia respiratoria neuromuscular dentro de los 2-3 años posteriores al inicio de los síntomas. Existe una superposición entre la ELA y la demencia frontotemporal (DFT): aproximadamente el 5% de los pacientes con ELA desarrollan características manifiestas de DFT, pero una evaluación neuropsicológica detallada revela una alteración más sutil de la función del lóbulo frontal y temporal en hasta el 50% de los pacientes.
Desde el punto de vista patológico, las características clave de la ELA incluyen la pérdida de los cuerpos celulares de las neuronas motoras superiores e inferiores y la degeneración de los tractos corticobulbar/corticoespinal y de los axones de las neuronas motoras inferiores, con cambios de denervación dentro de los músculos. En la mayoría de los pacientes (~97%), la ELA es una proteinopatía de la proteína de unión al ADN TAR 43 (TDP-43). A medida que las neuronas motoras se lesionan, se produce la pérdida de la proteína TDP-43 del núcleo, con agregación citoplasmática en estructuras con morfología compacta o en forma de madeja. Sin embargo, también existe heterogeneidad patológica: la ELA causada por mutaciones en los genes SOD1 (superóxido dismutasa de Cu-Zn) y FUS (fusionada en el sarcoma) no es una proteinopatía TDP-43, aunque sí están presentes agregados de proteínas citoplasmáticas de diferente composición. Además, el subtipo genético más común de ELA, causado por expansiones intrónicas de hexanucleótidos GGGGCC en el gen C9orf72, tiene una mala localización de TDP-43, pero tiene agregados proteicos positivos para p62 adicionales causados por proteínas de repetición dipéptida patológicas (DPR).
El diagnóstico de ELA se realiza mediante la exclusión de los trastornos del imitador. Las investigaciones diagnósticas suelen incluir una batería de análisis de sangre, imágenes del cerebro y la columna vertebral para excluir patologías estructurales y una evaluación neurofisiológica. Los criterios diagnósticos incluyen los criterios revisados de El Escorial, los criterios de Awaji Shima y, más recientemente, los criterios simplificados de Gold Coast.
Más de 60 compuestos, con diferentes mecanismos de acción, han sido evaluados en ensayos clínicos en ELA, pero solo tres de ellos han sido aprobados para uso clínico: riluzol, edaravona y AMX0035. Riluzol fue la primera terapia aprobada por la FDA para la ELA. Se considera que reduce la liberación de glutamato en la hendidura sináptica al bloquear los canales de sodio dependientes de voltaje en las neuronas presinápticas y, por lo tanto, mejora la excitotoxicidad. El efecto modificador de la enfermedad se ha considerado modesto, y los resultados iniciales del ensayo indican una prolongación de la supervivencia de aproximadamente 3 meses en promedio. Sin embargo, los estudios poblacionales que compararon a pacientes que recibieron y no recibieron tratamiento con riluzol documentaron aumentos sustancialmente mayores en la supervivencia, que oscilaron entre 6 y 19 meses.
La edaravona, un agente antioxidante administrado por vía intravenosa durante 14 días al mes, fue evaluada en varios ensayos en Japón. Durante un período de prueba de 6 meses, hubo evidencia de que la edaravona ralentizó la progresión de la discapacidad en pacientes seleccionados después del inicio de la enfermedad y con una rápida progresión de la enfermedad. Todavía no se sabe si hay un efecto sobre la supervivencia. La edaravona fue aprobada para el tratamiento de la ELA en Japón en 2015, y ha sido aprobada por la FDA (2017), así como por las autoridades reguladoras de Canadá (2018) y otros países asiáticos, incluida China. Hasta la fecha, la edaravona no ha sido aprobada por la EMA. Recientemente se ha aprobado en los EE.UU. una formulación oral de edaravona que probablemente sustituirá rápidamente a la formulación intravenosa en el tratamiento de pacientes con ELA. La FDA aprobó recientemente AMX0035, desarrollado por Amylyx, para el tratamiento de la ELA después de convocar a un panel de expertos en dos ocasiones para considerar los complejos datos del ensayo de fase II. AMX0035 es una combinación de dosis fija de taurursodiol y fenilbutirato de sodio que se considera que mitiga la disfunción mitocondrial y el estrés del retículo endoplásmico.
Mead RJ, Shan N, Reiser HJ, Marshall F, Shaw PJ. Amyotrophic lateral sclerosis: a neurodegenerative disorder poised for successful therapeutic translation. Nat Rev Drug Discov. 2023 Mar;22(3):185-212. doi: 10.1038/s41573-022-00612-2. Epub 2022 Dec 21. PMID: 36543887; PMCID: PMC9768794.