La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad mortal de degeneración de la neurona motora con una supervivencia típica de sólo 2 a 5 años desde el diagnóstico. Las causas de la ELA son multifactoriales: las mutaciones genéticas conocidas representan sólo alrededor del 70% de los casos de ELA familiar y el 15% de los casos esporádicos, y las estimaciones de heredabilidad oscilan entre el 8% y el 61%, lo que indica causas adicionales más allá de la genética. En consecuencia, ha aumentado el interés en las contribuciones ambientales al riesgo y la progresión de la ELA. La hipótesis gen-tiempo-ambiente postula que la aparición de la ELA se produce mediante una interacción de genes con exposiciones ambientales durante el envejecimiento. Una hipótesis alternativa, el modelo de múltiples pasos de la ELA, sugiere que se requieren varios impactos, al menos algunos de los cuales podrían ser ambientales, para desencadenar la aparición de la enfermedad, incluso en presencia de mutaciones asociadas a la ELA altamente penetrantes. Los estudios han tratado de caracterizar el exposoma de la ELA: la acumulación de exposiciones ambientales a lo largo de la vida que aumentan el riesgo de enfermedad y afectan la progresión. Identificar el alcance completo de los tóxicos ambientales que aumentan el riesgo de ELA aumenta la posibilidad de prevenir enfermedades eliminando o mitigando las exposiciones.
Stephen A Goutman, Masha G Savelieff, Dae-Gyu Jang, Junguk Hur y Eva L Feldman, del Departamento de Neurología de la Universidad de Michigan en Ann Arbor, analizaron la evidencia de un exposoma de ELA, discutiendo las fortalezas y limitaciones de los estudios epidemiológicos que han identificado contribuciones de diversas fuentes. También estudiaron los mecanismos potenciales de toxicidad mediada por la exposición y sugirieron direcciones futuras para la investigación del exposoma de ELA.
Los estudios de las contribuciones ambientales a las enfermedades pueden examinarse a través de la lente del exposoma, que se define como la suma de todas las exposiciones ambientales a lo largo de la vida. El nombre deriva de la totalidad de todas las exposiciones y establece paralelos con otras entidades de todo el sistema, como el genoma, el transcriptoma y el epigenoma. Las exposiciones se clasifican como internas (por ejemplo, el microbioma o los inflamasomas) o externas (por ejemplo, los contaminantes del medio ambiente). La exposición se produce a través de factores del estilo de vida, como la dieta, el ejercicio o el tabaquismo; ecosistemas, como viviendas o ubicación geográfica; interacciones sociales; y contacto con materiales físicos, químicos o biológicos.
Se están realizando estudios para caracterizar mejor el exposoma de ELA e identificar exposiciones ambientales que aumentan el riesgo de aparición de ELA y afectan la progresión de la enfermedad. Identificar el alcance completo de los tóxicos ambientales plantea la posibilidad de hacer que la ELA se pueda prevenir eliminando o mitigando las exposiciones.
A nivel poblacional, el concepto de exposoma de ELA se puede explorar a través de grandes estudios que intentan cuantificar las exposiciones mediante evaluaciones ambientales, cuestionarios y/o análisis de biofluidos. Comparar las respuestas al cuestionario u otras medidas de los niveles de exposición en personas con ELA y personas de control puede ayudar a identificar factores de riesgo ambientales para la ELA, dando forma así a nuestra comprensión del exposoma de la ELA. Además, grandes conjuntos de datos de estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) pueden definir puntuaciones de riesgo poligénico de ELA, lo que facilita los estudios de las interacciones entre exposoma y gen.
El concepto de exposoma también se puede aplicar a nivel individual al registrar las exposiciones que ocurren durante la vida de una persona específica con una carga genética predeterminada. Los individuos experimentan distintas exposiciones dinámicas, que varían espaciotemporalmente. El exposoma puede causar una transición de “biografía a biología”, ya que las exposiciones que un individuo experimenta con el tiempo lo cambian de un estado de salud a uno de enfermedad como resultado de interacciones con sus susceptibilidades genéticas específicas. Se prevé que generar una comprensión más profunda del exposoma de la ELA y de las interacciones entre el gen y el exposoma a partir de estudios de población nos ayudará a evaluar el riesgo individual para una persona específica (es decir, la predicción personalizada), lo que en última instancia allanará el camino para la prevención personalizada.
Varias líneas de evidencia respaldan las contribuciones ambientales al riesgo de ELA. La primera es la aparición de grupos espaciales y la premisa de que las poblaciones que viven en determinadas ubicaciones geográficas tienen un riesgo elevado de ELA debido a la presencia de tóxicos ambientales. Otro hilo de evidencia es la heredabilidad incompleta, lo que sugiere que factores más allá de las mutaciones genéticas aumentan el riesgo de ELA.
La incidencia de ELA varía en todo el mundo: las incidencias estandarizadas son comparables en toda Europa (1.89 por 100 000 personas en el norte de Europa, 1.71 por 100 000 en Europa occidental y 1.75 por 100 000 en el sur de Europa), que son similares a las de América del Norte (1.79 por 100 000), pero más altas que en América del Sur (1.59 por 100 000) y Asia (0.83 por 100 000 en Asia Oriental, 0.94 por 100 000 en Asia Occidental y 0.73 por 100 000 en Asia Meridional). Las incidencias estandarizadas más altas se encuentran en Oceanía (2.56 por 100 000 según un estudio de 1985-2006 de Nueva Zelanda) y el norte de África (2.03 por 100 000 según un estudio de 1980-1985 de Libia). Los anteriores “puntos críticos” de ELA en Guam, Nueva Guinea y partes de Japón podrían estar relacionados con una teoría temprana de la ingestión de cícadas como una causa ambiental de ELA junto con el complejo parkinsonismo-demencia. En general, el impacto variable de la ELA en todo el mundo podría estar relacionado con causas ambientales, genética y/o la disponibilidad de registros de población con recuentos precisos de casos.
La aparición de grupos espaciales de ELA se ha investigado en diferentes poblaciones. Las probabilidades de un grupo de ELA aumentan con el uso de agua de pozo y la proximidad a una masa de agua de mala calidad, por ejemplo, con floraciones de cianobacterias y niveles elevados de la neurotoxina β-N-metilamino-L-alanina (BMAA). La evidencia de un grupo espacial de ELA debe tener en cuenta los antecedentes genéticos, incluidos los efectos fundadores locales, para eliminar la posibilidad de contribuciones genéticas.
Se han encontrado desafíos adicionales para identificar grupos espaciales genuinos. Lo ideal sería obtener un historial residencial completo que abarque los años previos al diagnóstico de ELA, ya que exposiciones anteriores en un lugar diferente podrían haber desencadenado la enfermedad. Además, las encuestas frecuentemente registran direcciones residenciales, pero las exposiciones podrían haber ocurrido en un entorno ocupacional. Los avances tecnológicos, incluida la teledetección y la información espacial sobre las exposiciones (por ejemplo, la calidad del agua o la contaminación del aire a través de lecturas satelitales), junto con las herramientas analíticas, pueden perfeccionar aún más los descubrimientos.
La arquitectura genética de la ELA es compleja y está impulsada principalmente por variantes monogénicas raras. Los GWAS de grandes poblaciones de ELA han catalizado el descubrimiento de genes asociados a la ELA, pero sólo se conoce una causa genética en alrededor del 70% de los casos familiares y en el 15% de los casos esporádicos. Las mutaciones en C9orf72, TARDBP (el gen que codifica TDP43), superóxido dismutasa 1 (SOD1) y fusionada en sarcoma (FUS) son las más comunes, y sus frecuencias relativas varían entre poblaciones. Por ejemplo, las mutaciones SOD1 son más prevalentes que las mutaciones C9orf72 en poblaciones de ELA de ascendencia asiática, mientras que ocurre lo contrario en aquellas de ascendencia europea. Sin embargo, incluso en personas portadoras de estas mutaciones altamente penetrantes, la aparición de la ELA se produce mediante un proceso de aciertos de varios pasos. Además, las mutaciones en otros genes asociados a la ELA, como la angiogenina (ANG), la ataxina 2 (ATXN2) y la dinactina 1 (DCTN1), no necesariamente inducen enfermedad en algunas poblaciones, sino que confieren un mayor riesgo. Estos genes de “riesgo” podrían interactuar con factores ambientales para desencadenar la ELA.
Además de la herencia monogénica, han surgido modelos oligogénicos y poligénicos de ELA. En el modelo oligogénico, el riesgo surge de la presencia de dos o más variantes potenciales asociadas a la ELA, que podrían, por ejemplo, reducir la edad de inicio. En el modelo poligénico, el riesgo surge de un perfil de numerosos SNPs, lo que aumenta la oportunidad de interacciones con el medio ambiente. De hecho, el análisis del riesgo poligénico en la ELA a través de GWAS sugiere un riesgo compartido con factores ambientales, como el tabaquismo y la intensidad del ejercicio, lo que indica que la aleatorización mendeliana de los datos de GWAS podría ser útil para comprender las exposiciones.
Las estimaciones de heredabilidad para la ELA varían desde el 8% de grandes conjuntos de datos de GWAS hasta el 61% de estudios de gemelos. En un GWAS grande, los loci significativos de todo el genoma contribuyeron solo en un 0.2% a la heredabilidad, lo que significa que la mayor parte del 8% de heredabilidad surgió de SNP raros por debajo de la significación de todo el genoma e indica que aún no se han identificado muchas variantes de riesgo genético de ELA. El hecho de que la heredabilidad sea incompleta sugiere que las exposiciones ambientales y las interacciones entre genes y medio ambiente contribuyen al riesgo de ELA.
El concepto de que factores no genéticos, como las exposiciones ambientales, contribuyen al riesgo de ELA se formuló por primera vez en un artículo de hipótesis de 1973, que afirmaba que los factores secundarios se cruzan con factores genéticos para influir en el riesgo de ELA. Cuándo y cómo actúan las exposiciones ambientales para desencadenar enfermedades sigue siendo una cuestión crucial. La hipótesis gen-tiempo-ambiente propone que el inicio de la ELA está determinado por exposiciones ambientales superpuestas al perfil genético de una persona a lo largo del tiempo. En este modelo, la carga genética de un individuo está predeterminada al nacer mediante el riesgo monogénico, oligogénico o poligénico. La carga genética contribuye a la patología de la enfermedad a nivel celular con el envejecimiento, junto con la carga ambiental (dosis y frecuencia de exposiciones). Con una carga ambiental constante, los individuos con una carga genética más alta alcanzarán el umbral de enfermedad antes que un individuo con una carga genética más baja. Por el contrario, con una carga genética constante, los individuos expuestos a una carga ambiental más alta alcanzarán el umbral de enfermedad a una edad más temprana que un individuo con una carga ambiental más baja. Por lo tanto, la aparición de ELA está dictada por la carga tanto genética como ambiental que conlleva el envejecimiento.
Un concepto similar se resume en el modelo de múltiples pasos de la ELA, que postula que se requieren múltiples golpes o pasos, posiblemente de origen ambiental, para iniciar la ELA. Este modelo de ELA se basa en el modelo de Armitage-Doll para el cáncer, que deriva el número de pasos trazando el logaritmo de la incidencia frente al logaritmo de la edad, basándose en la premisa de que la incidencia es proporcional al producto de los riesgos de someterse al primer paso y pasos subsiguientes. El primer análisis de varios pasos publicado para la ELA calculó seis pasos para el inicio de la enfermedad. Estudios posteriores, en su mayoría de ELA esporádica, confirmaron un proceso de seis pasos en las poblaciones australianas y japonesas, pero sólo cinco pasos en las poblaciones surcoreanas. El diferente número de pasos para la ELA esporádica en diferentes poblaciones podría reflejar distintos antecedentes genéticos y/o exposiciones ambientales. El análisis de casos de ELA con mutaciones conocidas indica que se necesitan múltiples pasos para desencadenar la ELA, incluso para mutaciones penetrantes, como SOD1 (dos pasos), C9orf72 (tres pasos) y TARDBP (cuatro pasos).
Si los factores ambientales, como los pesticidas y los metales pesados, contribuyen al riesgo de ELA, los SNPs en los genes que codifican enzimas desintoxicantes, como la paraoxonasa 1 (PON1) o la deshidratasa del ácido δ-aminolevulínico (ALAD), podrían aumentar el riesgo de ELA. Hasta la fecha, no existe una concordancia clara entre los estudios, posiblemente porque consideraron la genética por separado de las exposiciones, y ambas deben evaluarse simultáneamente si la ELA surge de interacciones entre genes y medio ambiente.
Goutman SA, Savelieff MG, Jang DG, Hur J, Feldman EL. The amyotrophic lateral sclerosis exposome: recent advances and future directions. Nat Rev Neurol. 2023;19(10):617-634. doi:10.1038/s41582-023-00867-2
