Los modelos celulares humanos de neurodegeneración requieren reproducibilidad y longevidad, lo cual es necesario para simular enfermedades dependientes de la edad. Estos sistemas son particularmente necesarios para las proteinopatías TDP-43, que involucran mecanismos específicos para humanos que no pueden estudiarse directamente en modelos animales. Marian Hruska-Plochan y colegas, del Department of Quantitative Biomedicine, University of Zurich, para explorar la aparición y las consecuencias de las patologías de TDP-43, generaron células madre neurales derivadas de células madre pluripotentes inducidas derivadas de la morfología de colonias (iCoMoNSCs) mediante la selección manual de precursores neurales. La transcriptómica unicelular y la comparación con células madre neurales independientes mostraron que las iCoMoNSC son excepcionalmente homogéneas y se renuevan a sí mismas. Las iCoMoNSC diferenciadas formaron un sistema multicelular autoorganizado que consistía en neuronas sinápticamente conectadas y electrofisiológicamente activas, que maduraron en redes funcionales de larga vida (denominadas iNets). La maduración neuronal y glial en los iNets fue similar a la de los organoides corticales. La sobreexpresión de TDP-43 de tipo salvaje en una minoría de neuronas dentro de iNets condujo a una fragmentación y agregación progresivas de la proteína, lo que resultó en una pérdida parcial de función y neurotoxicidad. La transcriptómica unicelular reveló un nuevo conjunto de dianas de ARN desreguladas en neuronas que sobreexpresan TDP-43 y en pacientes con proteinopatías TDP-43 que exhiben una pérdida de TDP-43 nuclear. La diana desregulada más fuerte codificó la proteína sináptica NPTX2, cuyos niveles están controlados por la unión de TDP-43 en su región no traducida 3′. Cuando NPTX2 se sobreexpresó en iNets, mostró neurotoxicidad, mientras que la corrección de la desregulación de NPTX2 rescató parcialmente a las neuronas de la neurodegeneración inducida por TDP-43. En particular, NPTX2 se cumuló erróneamente de forma sistemática en neuronas de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica y degeneración lobar frontotemporal con patología TDP-43. Este trabajo vincula directamente la desregulación de TDP-43 y la acumulación de NPTX2, revelando así una vía de neurotoxicidad dependiente de TDP-43.
Hruska-Plochan, M., Wiersma, V.I., Betz, K.M. et al. A model of human neural networks reveals NPTX2 pathology in ALS and FTLD. Nature 626, 1073–1083 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07042-7.