La leucoencefalopatía multifocal progresiva es una enfermedad desmielinizante rara pero devastadora causada por el virus JC (virus de John Cunningham)(JCV), para la cual no se han aprobado tratamientos terapéuticos. Para avanzar hacia el abordaje de esta necesidad médica insatisfecha, se necesitan innovaciones en el diseño de ensayos clínicos. El ADN cuantitativo del JCV en el LCR (líquido cefalorraquídeo) tiene el potencial de servir como un biomarcador valioso de la enfermedad de leucoencefalopatía multifocal progresiva y la respuesta al tratamiento en ensayos clínicos para acelerar el desarrollo terapéutico, al igual que la neuroimagen y otros biomarcadores fluidos como la cadena ligera de neurofilamentos. Específicamente, el ADN del JCV en el LCR podría usarse en ensayos clínicos como criterio de entrada, factor de estratificación o predictor de resultados clínicos. Los conocimientos obtenidos de la investigación de biomarcadores candidatos para la leucoencefalopatía multifocal progresiva podrían sugerir enfoques para el desarrollo de biomarcadores para otras enfermedades raras.
La leucoencefalopatía multifocal progresiva es una enfermedad rara y a menudo mortal del SNC causada por el virus JC (JCV), que afecta a personas con inmunidad celular alterada (p. ej., personas con esclerosis múltiple, neoplasia maligna hematológica o infección por VIH tratadas con natalizumab). Descrita por primera vez hace más de 40 años, la leucoencefalopatía multifocal progresiva sigue siendo una enfermedad devastadora sin tratamiento disponible. A pesar de esta necesidad médica urgente y persistente no cubierta, el ritmo de desarrollo clínico de la terapia para la leucoencefalopatía multifocal progresiva ha sido lento. Aunque parte del estancamiento es atribuible a desafíos científicos, las innovaciones en el diseño de ensayos clínicos también son esenciales para la evaluación eficiente de nuevas terapias candidatas.
En reconocimiento de los desafíos que plantea la realización de ensayos clínicos en una variedad de áreas de enfermedades, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) ha destacado la necesidad de nuevos biomarcadores y criterios de valoración sustitutos como medio para avanzar y acelerar el desarrollo de terapias, particularmente para enfermedades raras, como la leucoencefalopatía multifocal progresiva, para la cual los criterios de valoración tradicionales de los ensayos clínicos podrían ser poco prácticos o inviables. Los biomarcadores se pueden utilizar en el diagnóstico para identificar a los participantes apropiados en el estudio, como factores pronósticos para el ingreso al ensayo y criterios de estratificación, como predictores de la respuesta a una modalidad terapéutica particular, y como lecturas farmacodinámicas de la actividad del producto. Además, un biomarcador fiable tiene el potencial de servir como criterio de valoración sustituto de la eficacia, lo que puede reducir la duración y el costo de los ensayos clínicos y acelerar el acceso a tratamientos seguros y efectivos. Todas estas funciones podrían ser importantes para los ensayos clínicos que evalúan terapias potenciales para la leucoencefalopatía multifocal progresiva.
Se necesitan pruebas sólidas para demostrar la fiabilidad de los biomarcadores antes de que se incluyan como elementos clave de los ensayos clínicos, en particular para aquellos utilizados como criterios de valoración sustitutos para respaldar la aprobación regulatoria. La incorporación de un biomarcador poco fiable, incluso en ensayos clínicos de fase inicial, tiene el potencial de restringir de manera inapropiada el desarrollo de un agente terapéutico prometedor, llevar al avance de terapias ineficaces en ensayos de fase posterior o desinformar decisiones clave como la selección de dosis. Desafortunadamente, los datos que informan sobre la fiabilidad de los biomarcadores de los ensayos clínicos suelen ser mínimos en el contexto de enfermedades raras y complejas. Tres usos potenciales de un biomarcador de carga viral (el número de copias del ADN del VJC en el LCR) en ensayos clínicos para la leucoencefalopatía multifocal progresiva son: primero, como criterio de entrada al diagnóstico; en segundo lugar, como biomarcador de pronóstico para la estratificación del ensayo para garantizar una asignación equitativa de los participantes con riesgo bajo y alto de resultados deficientes en todos los grupos de tratamiento al inicio del estudio; y tercero, como medida farmacodinámica longitudinal de la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Aunque los ensayos clínicos se beneficiarían de la incorporación de medidas de otras características fisiopatológicas clave de la leucoencefalopatía multifocal progresiva, el ADN del JCV en el LCR es un biomarcador de carga virológica para el cual actualmente existe la mayor experiencia y datos que lo respaldan.
Las características patológicas, como la carga viral, la destrucción de tejidos y la reconstitución inmune, son clave para la caracterización de la leucoencefalopatía multifocal progresiva. Las medidas cuantitativas de estas tres características podrían servir como biomarcadores de procesos relevantes para la enfermedad y podrían desarrollarse para múltiples aplicaciones en ensayos clínicos en leucoencefalopatía multifocal progresiva.
La resonancia magnética es una de las herramientas más sensibles para la detección de leucoencefalopatía multifocal progresiva, y varias secuencias son prometedoras como biomarcadores de destrucción de tejido y reconstitución inmune. No se han validado resultados cuantitativos de imágenes para la leucoencefalopatía multifocal progresiva. Se ha revisado exhaustivamente el uso actual y las recomendaciones para la inclusión de secuencias de resonancia magnética específicas en la práctica clínica y en ensayos en leucoencefalopatía multifocal progresiva. Otro biomarcador potencial de destrucción tisular es la cadena ligera de neurofilamentos, que ya ha demostrado utilidad en varias enfermedades neuroinflamatorias y neurodegenerativas y después de lesión cerebral traumática. Otros biomarcadores potenciales de la reconstitución inmune incluyen medidas de las respuestas inmunes de las células T CD4 y CD8.
Cortese I et al. Biomarkers for progressive multifocal leukoencephalopathy: emerging data for use of JC virus DNA copy number in clinical trials. Lancet Neurology, May, 2024; 23, 5, P534-544. DOI:https://doi.org/10.1016/S1474-4422(24)00099-1.
