El dimetilfumarato (DMF) es un fármaco inmunomodulador aprobado para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM). La identificación de biomarcadores de respuesta a DMF es una necesidad en la práctica clínica. Con este objetivo, Alicia Sánchez-Sanz y colegas estudiaron los cambios inmunofenotípicos y transcriptómicos producidos por DMF en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y su asociación con la respuesta clínica.
Se obtuvieron PBMC de 22 pacientes con EMRR al inicio del estudio y a los 12 meses de tratamiento con DMF. Los subconjuntos de linfocitos y monocitos y la expresión genética se evaluaron mediante citometría de flujo y secuenciación de ARN de próxima generación, respectivamente. La respuesta clínica se evaluó utilizando la medida compuesta “sin evidencia de actividad de la enfermedad” NEDA-3 o “evidencia de actividad de la enfermedad” EDA-3 a los 2 años, clasificando a los pacientes en respondedores (n=15) o no respondedores (n=7), respectivamente.
En toda la cohorte, DMF produjo una disminución en las células T de memoria efectoras (TEM) y centrales (TCM) en los compartimentos CD4+ y CD8+, seguida de un aumento en las células T CD4+ vírgenes. Los pacientes respondedores presentaron una mayor disminución de linfocitos TEM. Además, los pacientes que respondieron mostraron un aumento en las células NK y fueron resistentes a la disminución de los monocitos intermedios mostrada por los que no respondieron. Los pacientes respondedores también presentaron diferencias en 3 subpoblaciones (NK bright, NK dim y CD8 TCM) al inicio del estudio y en 4 subpoblaciones (monocitos intermedios, células T reguladoras, CD4 TCM y CD4 TEMRA) a los 12 meses. La DMF indujo un efecto transcripcional leve, con sólo 328 genes expresados diferencialmente (DEG) después de 12 meses de tratamiento. El efecto general fue una regulación negativa de genes proinflamatorios, quimiocinas y activadores de la vía NF-kB. Al inicio del estudio, no se encontraron DEG entre los que respondieron y los que no respondieron. Durante el tratamiento con DMF se observó una respuesta transcriptómica diferencial, donde los respondedores presentaron un mayor número de DEG (902 genes) en comparación con los no respondedores (189 genes).
Los pacientes que responden a DMF exhiben diferencias en subpoblaciones de monocitos y linfocitos y una respuesta transcriptómica distinguible en comparación con los que no responden que deben estudiarse más a fondo para la validación de biomarcadores de respuesta al tratamiento a DMF.
Sánchez-Sanz A, García-Martín S, Sabín-Muñoz J, et al. Dimethyl fumarate-related immune and transcriptional signature is associated with clinical response in multiple sclerosis-treated patients. Front Immunol. 2023;14:1209923. Published 2023 Jul 7. doi:10.3389/fimmu.2023.1209923.
