La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune compleja y se han desarrollado y utilizado ampliamente varias terapias para su tratamiento. Sin embargo, los medicamentos existentes para la esclerosis múltiple distan mucho de ser satisfactorios debido a que no logran suprimir las recaídas ni aliviar la progresión de la enfermedad. Todavía se necesitan nuevos objetivos farmacológicos para la prevención de la esclerosis múltiple.
Jianfeng Lin, Jiawei Zhou y Yan Xu, del Hospital de la Facultad de Medicina de la Unión de Pekín, Academia China de Ciencias Médicas y Facultad de Medicina de la Unión de Pekín, del Centro de Esclerosis Múltiple y Trastornos Relacionados, en el Peking Union Medical College Hospital, y del Departamento de Neurología, Peking Union Medical College Hospital, Academia China de Ciencias Médicas y Peking Union Medical College, de Beijing, en China, realizaron una aleatorización mendeliana para explorar posibles objetivos farmacológicos para la esclerosis múltiple utilizando estadísticas resumidas del Consorcio Internacional de Genética de la Esclerosis Múltiple (nCase = 47 429, nControl = 68 374) y las replicaron en el Biobanco del Reino Unido (nCase = 1356, nControl = 395 209) y Cohortes de FinnGen (nCase = 1326, nControl = 359 815). Se obtuvieron instrumentos genéticos para 734 proteínas del plasma y 154 del LCR a partir de estudios de asociación de todo el genoma publicados recientemente. Para consolidar aún más los hallazgos de la aleatorización mendeliana, se implementó la detección de causalidad inversa mediante análisis de aleatorización mendeliana bidireccional y filtrado Steiger, colocalización bayesiana y escaneo de fenotipos que buscaban asociaciones de rasgos y variantes genéticas previamente informadas. Además, se realizó la red de interacción proteína-proteína para revelar posibles asociaciones entre proteínas y/o medicamentos presentes para la esclerosis múltiple. El análisis de aleatorización mendeliano reveló seis pares de proteína y esclerosis múltiple. En plasma, el aumento por desviación estándar en FCRL3, TYMP y AHSG tuvo un efecto protector. Los odds ratios para las proteínas anteriores fueron 0.83, 0.59 y 0.88, respectivamente. En el LCR, por cada aumento de 10 veces en MMEL1 aumentó el riesgo de esclerosis múltiple, mientras que SLAMF7 y CD5L disminuyó el riesgo. Ninguna de las seis proteínas tuvo causalidad inversa. La colocalización bayesiana sugirió que FCRL3, TYMP, AHSG, MMEL1 y SLAMF7 compartieron la misma variante con la esclerosis múltiple. FCRL3, TYMP y SLAMF7 interactuaron con proteínas diana de los medicamentos actuales para la esclerosis múltiple. MMEL1 se replicó tanto en el Biobanco del Reino Unido como en las cohortes de FinnGen. Este análisis integrativo sugirió que los niveles circulantes determinados genéticamente de FCRL3, TYMP, AHSG, CSF MMEL1 y SLAMF7 tenían efectos causales sobre el riesgo de esclerosis múltiple. Estos hallazgos sugirieron que esas cinco proteínas podrían ser objetivos farmacológicos prometedores para la esclerosis múltiple y justificar una mayor investigación clínica, especialmente FCRL3 y SLAMF7.
Lin J, Zhou J, Xu Y. Potential drug targets for multiple sclerosis identified through Mendelian randomization analysis. Brain. 2023;146(8):3364-3372. doi:10.1093/brain/awad070.
