La esquizofrenia resistente al tratamiento (TRS, por sus siglas en inglés) a menudo se asocia con una carga grave de enfermedad, mala calidad de vida y deterioro funcional. La clozapina es el ejemplo estándar para el tratamiento del TRS, aunque también se sabe que causa efectos secundarios significativos en algunos pacientes. En vista del creciente interés en el papel de los factores genéticos en la psiquiatría de precisión, Jiangbo Ying y colegas de Singapur y Toronto realizaron una revisión exploratoria para resumir narrativamente los factores genéticos actuales asociados con TRS, la resistencia a la clozapina y los efectos secundarios del tratamiento con clozapina. Se realizaron búsquedas en PubMed desde el inicio hasta diciembre de 2022 y se incluyeron 104 estudios relevantes en esta revisión. La evidencia existente comprendió asociaciones entre TRS y resistencia a clozapina con factores genéticos relacionados principalmente con los sistemas de neurotransmisores dopaminérgicos y serotoninérgicos, específicamente, TRS y rs4680, rs4818 dentro de COMT y rs1799978 dentro de DRD2; resistencia a clozapina y polimorfismos DRD3, polimorfismos CYP1A2; aumento de peso con los genes LEP y SNAP-25; y riesgo de agranulocitosis con polimorfismos relacionados con HLA. Todavía se necesitan estudios futuros, incluida la replicación en muestras multisitios más grandes, para dilucidar los genes de riesgo putativos y las interacciones entre diferentes genes y sus correlaciones con factores clínicos relevantes como la psicopatología, el funcionamiento psicosocial, la cognición y los cambios progresivos con el tratamiento a lo largo del tiempo en TRS y resistencia a la clozapina.
La esquizofrenia es una enfermedad mental grave debilitante que afecta a alrededor del 1% de la población. Los casos prevalentes de esquizofrenia en todo el mundo aumentaron de 13.1 millones en 1990 a 20.9 millones en 2016, lo que contribuye con casi 13.4 millones de años de vida vividos con discapacidad a la carga mundial de morbilidad. La carga económica de la esquizofrenia en los Estados Unidos se estimó en más de USD 60 mil millones anuales. Desafortunadamente, no todos los pacientes con esquizofrenia responden adecuadamente al tratamiento. Aunque el pilar del tratamiento para la esquizofrenia es la medicación antipsicótica, aproximadamente un tercio de los pacientes tienen una respuesta limitada al tratamiento con medicación antipsicótica y se evalúa que tienen esquizofrenia resistente al tratamiento (TRS). Los pacientes con TRS, en comparación con la esquizofrenia en remisión, tienen una mayor tasa de ideación suicida, deterioro del funcionamiento cognitivo, mayores comorbilidades médicas, menor calidad de vida y mayor costo de tratamiento. Se han propuesto varias hipótesis sobre la neurobiología subyacente de TRS. Una hipótesis sugiere que la TRS es el resultado de la supersensibilidad a la dopamina como resultado de un bloqueo continuo de los receptores de dopamina por medicamentos antipsicóticos. Otra hipótesis afirma que lal TRS es el resultado de la desregulación del glutamato, que a su vez estimula la actividad de las proyecciones dopaminérgicas desde el mesencéfalo hacia el cuerpo estriado, dando lugar a síntomas positivos de esquizofrenia.
Los criterios para evaluar la TRS se han actualizado continuamente desde 1966 y se han mencionado en varias guías de práctica, incluidas las de la Asociación Americana de Psiquiatría, el Real Colegio de Psiquiatras de Australia y Nueva Zelanda y la Asociación Británica de Psicofarmacología. Con el fin de establecer criterios de consenso para estandarizar la definición de TRS, se formó el grupo de trabajo de Respuesta al Tratamiento y Resistencia en la Psicosis (TRRIP), y propuso que los criterios de TRS incluyeran lo siguiente: (i) síntomas actuales de al menos gravedad moderada; (ii) tratamiento con al menos dos medicamentos antipsicóticos diferentes; (iii) duración del tratamiento de al menos 6 semanas con una dosis diaria total equivalente de al menos 600 mg de clorpromazina; y (iv) adherencia a la medicación de al menos el 80% de las dosis prescritas tomadas.
La clozapina se considera el fármaco estándar para el tratamiento de TRS y también se considera a menudo como un indicador indirecto de la resistencia al tratamiento. Históricamente, en 1988, Kane y sus colegas demostraron por primera vez la eficacia de la clozapina en el tratamiento de TRS. Posteriormente, más estudios han reportado que la clozapina exhibe superioridad sobre otros antipsicóticos para la TRS. Un meta-análisis incluyó a 2530 participantes asignados al azar en 30 ensayos clínicos y encontró que la clozapina fue más efectiva que los neurolépticos convencionales para reducir los síntomas en pacientes con TRS. Otro meta-análisis involucró a 1916 pacientes independientes en 12 estudios controlados y confirmó que la clozapina fue superior en el control de los síntomas psicóticos en TRS. Sin embargo, la clozapina tiene efectos secundarios significativos, algunos de los cuales son graves y potencialmente mortales. Los efectos secundarios comunes de la clozapina incluyen taquicardia, síndrome metabólico, hipersalivación y estreñimiento, mientras que los efectos secundarios graves (con letalidad relativa [RL] calculada como resultados fatales de los casos reportados) incluyen neumonía (RL 30%), miocarditis (RL 12%), arritmia (RL 5%), convulsiones (RL 5%) y agranulocitosis (RL 2%). Hay varios factores que pueden modular el efecto de la clozapina, incluidos los factores genéticos y las interacciones farmacológicas. Para reducir el riesgo de efectos secundarios relacionados con la clozapina, una guía internacional reciente sugiere considerar tres parámetros: (i) un grupo de ascendencia de ADN, (ii) un subgrupo de fumadores y (iii) la presencia o ausencia de un estado metabolizador deficiente de la clozapina.
Para comprender mejor la biología subyacente de TRS y optimizar su tratamiento, existe un creciente interés en los factores genéticos asociados con la TRS y el tratamiento con clozapina. Por ejemplo, un estudio reciente de asociación genética encontró que una interacción entre las intensidades de señal del ácido dopaminérgico y el ácido γ-aminobutírico (GABA) podría diferenciar a los pacientes con y sin TRS. Otro estudio reciente informó que el gen de la glutamato descarboxilasa 1 (GAD1) y el gen del receptor GABA tipo B 2 (GABBR2) estaban asociados con TRS. Además de los genes relacionados con TRS, los genes asociados con el tratamiento con clozapina también se exploran en otros estudios. Un estudio se centró en la variabilidad en los genes de la enzima citocromo P450 (CYP) y encontró que las variantes CYP2C19 estaban asociadas con la respuesta a la clozapina. Otro estudio evaluó los genes relacionados con los efectos secundarios de la clozapina y demostró que el polimorfismo en el gen del receptor adrenérgico α 2A se asoció con la sialorrea inducida por clozapina. Como norma, todo paciente a tratamiento crónico con antipsicóticos debería realizar un perfil farmacogenético para que los médicos prescriptores de neurolépticos y otros psicofármacos de uso común en psiquiatría sepan qué fármacos deben prescribir y qué fármacos deben evitar a fin de optimizar eficacia y seguridad.
Ying J, Chew QH, McIntyre RS, Sim K. Treatment-Resistant Schizophrenia, Clozapine Resistance, Genetic Associations, and Implications for Precision Psychiatry: A Scoping Review. Genes (Basel). 2023 Mar 10;14(3):689. doi: 10.3390/genes14030689. PMID: 36980961; PMCID: PMC10048540.
Cacabelos R. The World Guide for Drug Use and Pharmacogenomics. EuroEspes Publishing Co., Coruña, 2012.