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Implicaciones de la genética de la esquizofrenia

Ha habido avances sustanciales en la comprensión de la genética de la esquizofrenia en los últimos 15 años. Esto ha revelado una condición altamente poligénica en la que la mayor parte de la heredabilidad actualmente explicada proviene de alelos comunes de pequeño efecto, pero con contribuciones adicionales de un número de copias raro y variantes de codificación. Se han implicado muchos genes y loci específicos que proporcionan una base firme sobre la cual puede continuar la investigación mecanicista. Estos apuntan a alteraciones en las funciones neuronales, y particularmente sinápticas, que no se limitan a un pequeño número de regiones y circuitos cerebrales. Los hallazgos genéticos también han revelado la naturaleza de la estrecha relación de la esquizofrenia con otras enfermedades, en particular el trastorno bipolar y los trastornos del desarrollo neurológico infantil, y han proporcionado una explicación de cómo persisten los alelos de riesgo comunes en la población ante una fecundidad reducida. Los enfoques genómicos actuales solo explican potencialmente alrededor del 40% de la heredabilidad, pero solo una pequeña proporción de esto es atribuible a loci sólidamente identificados. La poligenicidad extrema plantea desafíos para comprender los mecanismos biológicos. El alto grado de pleiotropía apunta a la necesidad de más investigaciones transdiagnósticas y las deficiencias de los criterios de diagnóstico actuales como medio para delinear estratos biológicamente distintos. También plantea desafíos para inferir causalidad en estudios observacionales y experimentales tanto en humanos como en sistemas modelo. Por último, es necesario rectificar el sesgo eurocéntrico de los estudios genómicos para maximizar los beneficios y garantizar que se sientan en comunidades diversas. Es probable que se produzcan más avances mediante la aplicación de tecnologías nuevas y emergentes, como la secuenciación del genoma completo y de lectura larga, a muestras grandes y diversas. Un progreso sustancial en la comprensión biológica requerirá avances paralelos en genómica funcional y proteómica aplicada al cerebro en todas las etapas del desarrollo. Para que estos esfuerzos tengan éxito en la identificación de mecanismos de enfermedades y la definición de nuevos estratos, deberán combinarse con datos fenotípicos suficientemente granulares.

La esquizofrenia es una enfermedad psiquiátrica altamente hereditaria con una prevalencia a lo largo de la vida de alrededor del 1%. Es un síndrome multidominio muy complejo que se asocia con perturbaciones en muchos aspectos de la función cerebral. Sus características principales, en torno a las cuales se han construido los criterios de diagnóstico modernos, consisten en una combinación de síntomas positivos, negativos y desorganizados, así como ciertos criterios de exclusión. Sin embargo, estos atributos centrales suelen ir acompañados de una amplia gama de otras características, incluidas deficiencias en la mayoría de los aspectos de la función cognitiva, síntomas afectivos, trastornos del movimiento y anomalías sensoriales. Entre aquellos que cumplen con los criterios de diagnóstico, existe una considerable heterogeneidad en los síntomas individuales, el modo de aparición, el curso y el resultado. Los límites entre la esquizofrenia y otros síndromes psiquiátricos son confusos, al igual que los límites con el bienestar. Por ejemplo, existe una superposición de síntomas con el trastorno esquizoafectivo, el trastorno bipolar y los trastornos del desarrollo neurológico infantil. Los fármacos antipsicóticos constituyen la base de la farmacoterapia actual, pero son en gran medida ineficaces para tratar los síntomas negativos y desorganizados, son ineficaces para tratar la psicosis en alrededor del 30% de los casos y se asocian con un número significativo de efectos adversos. Los avances terapéuticos son muy necesarios, pero han resultado difíciles de alcanzar, ya que el progreso se ve obstaculizado por una mala comprensión de la fisiopatología, la heterogeneidad clínica y la falta de biomarcadores y sistemas modelo válidos.

La alta heredabilidad de la esquizofrenia, junto con los avances en la tecnología genómica y la complejidad e inaccesibilidad del cerebro humano, han impulsado un esfuerzo sustancial para comprender la genética de la enfermedad con la esperanza de que esto arroje luz sobre la patogénesis y proporcione nuevos enfoques para la predicción y la estratificación. Este esfuerzo intenso y altamente colaborativo ha dado como resultado, durante los últimos 15 años, un progreso considerable.

Variantes comunes GWAS ha identificado un papel importante para las variantes comunes (frecuencia de alelos menores >1%). Tras el primer estudio exitoso de GWAS sobre esquizofrenia, que identificó un solo locus que contiene el gen ZNF804A, se han informado múltiples ondas de GWAS, cada una de las cuales se basa en, confirma y amplía los hallazgos de iteraciones anteriores. El GWAS más grande publicado hasta la fecha, que incluyó a 76 755 personas con esquizofrenia y 243 649 controles, identificó 287 asociaciones, 5 de las cuales se asignan al cromosoma X, cumpliendo con los criterios estándar de significancia de todo el genoma. Típico de las asociaciones de variantes comunes con rasgos asociados con una baja fecundidad, los tamaños del efecto son pequeños y en conjunto, los loci significativos de todo el genoma explican sólo alrededor del 2-3% de la varianza en la probabilidad del trastorno. o alrededor del 10% de la varianza total que se estima que confieren los alelos comunes. Este estudio también encontró que la arquitectura genética variante común de la esquizofrenia no difería entre hombres y mujeres, la inferencia es que es poco probable que esta clase de alelos explique las diferencias sexuales reportadas en la epidemiología y el curso del trastorno. El mapeo fino de los loci asociados para identificar SNPs causales creíbles identificó un subconjunto de 120 genes que fueron priorizados como propensos a mediar las asociaciones en algunos de los loci, de los cuales solo una pequeña minoría estaban implicados por variantes asociadas que cambian la secuencia de las proteínas codificadas.

Owen MJ, Legge SE, Rees E, Walters JTR, O’Donovan MC. Genomic findings in schizophrenia and their implications. Mol Psychiatry. 2023 Sep;28(9):3638-3647. doi: 10.1038/s41380-023-02293-8. Epub 2023 Oct 18. PMID: 37853064; PMCID: PMC10730422.

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