La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico grave que se presenta como una combinación de síntomas positivos, como alucinaciones y delirios; disfunción cognitiva, como déficits en la memoria y la función ejecutiva; y síntomas negativos, como abulia, alogia y déficits expresivos. Los pacientes con esquizofrenia presentan una heterogeneidad sustancial en términos de características clínicas, respuesta al tratamiento y pronóstico a largo plazo, y los intentos de mapear esta heterogeneidad han sido un desafío. Esto probablemente manifiesta una heterogeneidad biológica y genética subyacente, ya que los estudios de imágenes funcionales han sugerido interrupciones en los circuitos entre varias regiones expresadas de manera diferencial en varios pacientes, mientras que los estudios estructurales han mostrado variaciones en el volumen de materia blanca y gris entre pacientes con esquizofrenia versus controles sanos.
Como los subtipos tradicionales de esquizofrenia tienen poco arraigo en la neurobiología, han sido reemplazados por un enfoque dimensional para comprender las variaciones entre los pacientes en términos de síntomas positivos, negativos y cognitivos y sus circuitos neuronales y neurobiología subyacentes. Entre estos dominios de síntomas, los síntomas negativos son una característica central de la esquizofrenia que son predominantes, duraderos y clínicamente relevantes en hasta el 60% de los pacientes. A menudo son los primeros síntomas en aparecer y pueden disminuir significativamente la capacidad de los pacientes para funcionar en la vida diaria. Los síntomas negativos se pueden clasificar en primarios, que son intrínsecos a la fisiopatología subyacente del trastorno, y secundarios, que son síntomas que ocurren debido a comorbilidades, efectos adversos del tratamiento o factores ambientales. Detectar la causa subyacente de los síntomas negativos puede resultar particularmente problemático cuando los pacientes reciben tratamiento con antipsicóticos que pueden provocar síntomas negativos secundarios (p. ej., disforia, disminución de la expresión). Cuando los síntomas son secundarios al tratamiento antipsicótico, es posible que la disminución de la dosis pueda mejorar estos síntomas; sin embargo, si los síntomas negativos son primarios del trastorno subyacente, reducir la dosis de antipsicótico puede ser perjudicial y siempre debe hacerse con gran precaución. Independientemente de la raíz del problema, los pacientes con síntomas negativos más prominentes tienen peores resultados funcionales, observándose correlaciones entre los síntomas negativos y el deterioro del funcionamiento ocupacional, doméstico y recreativo, así como dificultades en las relaciones. Actualmente, no hay terapias farmacológicas aprobadas específicamente para tratar los síntomas negativos, lo que hace que esta sea una necesidad insatisfecha.
Aunque los síntomas negativos son una de las cinco dimensiones centrales de la psicopatología subyacente a la esquizofrenia dentro del DSM-V, también se pueden observar en trastornos del espectro de la esquizofrenia, trastornos con psicosis comórbida, trastorno de personalidad paranoide y trastornos neurológicos como la enfermedad de Parkinson y Alzheimer. Dentro de estos trastornos, los síntomas negativos pueden diferir en si son persistentes o transitorios o primarios o secundarios (p. ej., asocialidad en el trastorno de personalidad paranoide debido a la desconfianza hacia los demás). Debido a que se cree que aspectos idénticos o similares de los síntomas negativos en estos trastornos están impulsados por anomalías comparables en la neurofisiología y los circuitos, las investigaciones transdiagnósticas de los síntomas negativos pueden ser útiles para mejorar nuestra comprensión de esta dimensión de los síntomas.
Nuevos Tratamientos
Todavía existe una necesidad insatisfecha de tratamientos para la esquizofrenia con mayor eficacia en los síntomas negativos, a pesar de los esfuerzos sustanciales. Aunque el bloqueo del receptor de dopamina ofrece eficacia para reducir los síntomas positivos de la esquizofrenia, no es eficaz para mejorar los síntomas negativos primarios. La investigación del glutamato en la fisiopatología de la esquizofrenia se inició en un principio por las propiedades psicotomiméticas de los antagonistas del receptor de N-metil-d-aspartato (NMDA). El apoyo al papel del glutamato en los síntomas negativos surgió del hallazgo de que los antagonistas de NMDA, como la ketamina, provocan síntomas negativos en voluntarios sanos. Posteriormente, los hallazgos genéticos han respaldado la hipótesis de que las anomalías glutamatérgicas desempeñan un papel más importante en la esquizofrenia. Investigaciones adicionales sugirieron que los cambios en la transmisión neuronal mediada por el receptor corticolímbico NMDA modulan la transmisión dopaminérgica descendente mediante la excitación de las estructuras estriatales asociadas con los síntomas positivos de la psicosis. Las dos categorías de medicamentos moduladores del glutamato para la esquizofrenia que se han explorado son tratamientos destinados a aumentar la señalización de NMDA y tratamientos que reducen el glutamato sináptico, que aumenta en respuesta a la hipofunción del glutamato debido a déficits ascendentes en la señalización de NMDA.
El enfoque actual en el desarrollo de tratamientos ha sido aumentar la neurotransmisión dependiente de NMDA. La primera generación de compuestos se centró en el coagonista obligatorio glicina. Como los receptores NMDA requieren que se activen tanto el glutamato como la glicina, los inhibidores de la recaptación de glicina pueden mejorar la transmisión glutamatérgica al aumentar las concentraciones de glicina dentro de la sinapsis. Durante el desarrollo de estos compuestos, la mayoría de los tratamientos mostraron cierta evidencia de eficacia en los ensayos de fase 2, pero luego fracasaron en la fase 3 o fueron abandonados. Los factores que pueden haber contribuido a la falta de éxito en estos ensayos incluyen la ausencia de cualquier estratificación por aprendizaje de recompensa conductual o biomarcadores genéticos (GRIN2A) y la falta de un control de calidad estricto- Además, se ha informado que la memantina, moduladora de NMDA, es un posible tratamiento contra los síntomas negativos; sin embargo, el único ensayo controlado encontró un efecto pequeño en pacientes tratados con clozapina.
Se están desarrollando otros compuestos centrados en mejorar el funcionamiento de NMDA, incluidos los inhibidores de la d-aminoácido oxidasa (DAAO); sin embargo, un estudio de fase 2 de TAK-831 (luvadaxistat), un inhibidor de DAAO, no cumplió con su criterio de valoración principal de mejora con respecto al placebo en el cambio desde el inicio en los síntomas negativos. Curiosamente, otro inhibidor de la recaptación de glicina, BI 425809, ha demostrado efectos sobre los déficits cognitivos pero no sobre los síntomas negativos, lo que indica que dichos compuestos también pueden afectar dominios de síntomas distintos de los síntomas negativos. Si bien los síntomas negativos y los déficits cognitivos se consideran dominios separados de la psicopatología de la esquizofrenia, ambos contribuyen al funcionamiento en el mundo real, y la mejora en un dominio puede tener un efecto positivo en otro.
Los nuevos objetivos de tratamiento también incluyen receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) y receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChR), ya que los primeros estudios demostraron que la activación de estos daba como resultado efectos antipsicóticos/procognitivos en modelos animales, así como mejoras en los síntomas positivos y cognitivos en pacientes con esquizofrenia. Desafortunadamente, los resultados con α7-nAChR y agonistas no han sido concluyentes y, en general, no han tenido efectos significativos sobre la función cognitiva o los síntomas negativos. Si bien los estudios con agonistas de mAChR, como la xanomelina, han tenido un poco más de éxito en términos de mostrar mejoras significativas en la puntuación total de la PANSS y tendencias hacia mejoras en los síntomas negativos, también se produjeron efectos secundarios colinérgicos significativos. Un estudio reciente de eficacia y seguridad de xanomelina combinada con trospio, un anticolinérgico periférico que se agregó para reducir los efectos adversos colinérgicos, mostró mejoras significativas tanto en la subpuntuación de síntomas negativos de la PANSS como en la puntuación de síntomas negativos de Marder de la PANSS en comparación con el placebo durante 5 semanas de tratamiento. Los eventos adversos anticolinérgicos fueron mayores en el grupo de tratamiento activo versus placebo; sin embargo, las interrupciones fueron similares en todos los grupos. Es de destacar que este fue un estudio en pacientes hospitalizados con una exacerbación aguda de síntomas positivos y, en este escenario, las evaluaciones de los síntomas negativos son muy problemáticas y confusas por la presencia de síntomas positivos. Por lo tanto, la validez de este hallazgo aún debe demostrarse en ensayos más prolongados y de mayor tamaño que utilicen una población de pacientes adecuada. Recientemente, se publicaron resultados positivos del estudio de fase 3 que utilizó la combinación de xanomelina/trospio; por lo tanto, pronto será posible evaluar con más detalle los efectos de la xanomelina sobre los síntomas negativos.
Emraclidina (CVL-231) es un modulador alostérico positivo selectivo de M4 muscarínico en desarrollo para la esquizofrenia. Un pequeño estudio de fase 1b en pacientes con esquizofrenia con exacerbación aguda demostró efectos antipsicóticos estadística y clínicamente significativos en las puntuaciones totales, positivas y negativas de la PANSS; sin embargo, este compuesto se encuentra en etapas muy tempranas de desarrollo. Se necesitan más investigaciones para determinar completamente el papel de la activación del receptor de acetilcolina en el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia.
Ulotaront y ralmitaront son compuestos novedosos que activan el receptor 1 asociado a trazas de aminas (TAAR1). TAAR1 es un receptor acoplado a proteína G que normalmente se activa mediante trazas de aminas endógenas y que interactúa con los receptores de dopamina y serotonina. Se ha demostrado que los receptores TAAR1 están presentes en áreas del cerebro de mamíferos que han sido implicadas en la esquizofrenia (es decir, corteza prefrontal, cuerpo estriado, amígdala, núcleo accumbens, área tegmental ventral, rafe dorsal). También se ha demostrado que TAAR1 es activado por muchos neurotransmisores endógenos, incluidos la dopamina, la serotonina, la norepinefrina y algunos de sus metabolitos. Se cree que la activación de TAAR1 modula la síntesis de dopamina presináptica y la señalización postsináptica dependiente de dopamina. Además, se ha demostrado que la activación de TAAR1 contrarresta la hipofuncionalidad de los receptores NMDA de glutamato y regula la transmisión de glutamato en la corteza prefrontal. Por tanto, TAAR1 parece modular sistemas de neurotransmisores clave implicados en diversos aspectos de la fisiopatología de la esquizofrenia. Los compuestos dirigidos a TAAR1 pueden ofrecer un enfoque muy novedoso en el tratamiento de la esquizofrenia.
Los estudios preclínicos indicaron que ulotaront puede ser eficaz en el tratamiento de los síntomas negativos y la depresión utilizando modelos de aislamiento social en roedores (tratamiento subcrónico con fenciclidina [PCP]) y tiempo de inmovilidad forzada para nadar. Ulotaront también pudo revertir los déficits de interacción social inducidos por el PCP en ratas y se observaron mejoras modestas en la prueba de natación forzada. Estos datos sugirieron los beneficios potenciales de ulotaront, y posiblemente de ralmitaront, en el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia.
En un estudio clínico de fase 2, 4 semanas de tratamiento con ulotaront demostraron mejoras significativas con respecto al placebo en la puntuación total de la PANSS en pacientes con esquizofrenia aguda. Ulotaront también mostró mejoras en una variedad de síntomas de esquizofrenia, incluidos los medidos por las subescalas de psicopatología general, positiva y negativa de la PANSS de la BNSS; y la UPSM, aunque los pacientes no fueron seleccionados por síntomas negativos. Una extensión a largo plazo de este estudio respaldó estos resultados y, aunque la eficacia sobre los síntomas negativos mostró mejoras desde el inicio, estos datos se examinaron utilizando estadísticas descriptivas únicamente. Las mismas advertencias mencionadas anteriormente con respecto a los síntomas negativos frente a la xanomelina también se aplican aquí.
Ralmitaront (RO6889450) es un agonista parcial de TAAR1 que se encuentra actualmente en la fase 2 de desarrollo. Se estaba evaluando en dos ensayos aleatorios, doble ciego, controlados con placebo: uno en pacientes con una exacerbación aguda de síntomas positivos (NCT04512066) y otro en pacientes estables con síntomas negativos (NCT03669640). Sin embargo, recientemente se anunció que el ensayo en pacientes con una exacerbación aguda no cumplió con el criterio de valoración principal de reducción de las puntuaciones totales de la PANSS versus placebo. El ensayo en pacientes con síntomas negativos está en curso. Por lo tanto, en un futuro próximo debería estar disponible más información sobre la utilidad de apuntar a TAAR1 en el tratamiento de los síntomas negativos.
La pimavanserina, un agonista inverso del receptor 5-HT2A con menos efectos agonistas inversos en el receptor 5-HT1A, está actualmente aprobada para el tratamiento de la psicosis en pacientes con enfermedad de Parkinson. Un gran ensayo de fase 2 de 26 semanas de duración de pimavanserina como tratamiento complementario para síntomas negativos en pacientes con esquizofrenia que estaban en un régimen antipsicótico estable mostró un efecto significativo, aunque pequeño en la medida de resultado primaria (NSA), pero no logró diferenciarse del placebo en medidas secundarias, incluidas las evaluaciones funcionales. Actualmente se está evaluando en un ensayo de fase 3 de diseño idéntico (NCT04531982). Otro compuesto, la roluperidona, también se dirige al receptor 5-HT2A, con actividad antagonista adicional en el receptor σ2 y los receptores α1-adrenérgicos. Mostró eficacia en los síntomas negativos en un ensayo de fase 2, pero no logró alcanzar el resultado primario en el ensayo de fase 3 posterior. Sin embargo, es cuestionable si se debe esperar que la modulación negativa del receptor 5-HT2A, ya sea a través de un antagonista o agonista inverso, afecte los síntomas negativos porque los intentos anteriores con antagonistas 5-HT2 puros (p. ej., M100907) no han mostrado utilidad clínica y porque los antipsicóticos atípicos con un fuerte antagonismo 5-HT2A no mejoran significativamente los síntomas negativos.
Marder SR, Umbricht D. Negative symptoms in schizophrenia: Newly emerging measurements, pathways, and treatments. Schizophr Res. 2023;258:71-77. doi:10.1016/j.schres.2023.07.010
