La migraña es una enfermedad neurológica debilitante que afecta a millones de personas en todo el mundo. Hasta hace unos años, los tratamientos preventivos para la migraña se basaban en moléculas con dianas pleiotrópicas, desarrolladas para otras indicaciones y descubiertas por casualidad como eficaces en la prevención de la migraña, aunque a menudo presentaban problemas de tolerabilidad que conducían a una baja adherencia. Sin embargo, los avances en el desentrañamiento de la fisiopatología de la migraña permitieron identificar nuevos objetivos putativos como el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). Sin embargo, a pesar de la revolución provocada por los anticuerpos monoclonales CGRP y los gepantes, un porcentaje significativo de pacientes todavía sufre una respuesta insatisfactoria, lo que sugiere que otras vías pueden desempeñar un papel crítico, con un grado de afectación que varía entre los diferentes pacientes con migraña. En concreto, neuropéptidos de la familia CGRP, como la adrenomedulina y la amilina; moléculas de la familia de las secretinas, como el péptido activador de la adenilato ciclasa pituitaria (PACAP) y el péptido intestinal vasoactivo (VIP); receptores, tales como canales de potencial receptor transitorio (TRP). Se ha sugerido que los determinantes intracelulares posteriores, como los canales de potasio, pero también el sistema opioide y la vía purinérgica, están involucrados en la fisiopatología de la migraña. Marcello Silvestro y colegas del Centro de Dolor de Cabeza, Departamento de Ciencias Médicas y Quirúrgicas Avanzadas, Universidad de Campania “Luigi Vanvitelli”, de Nápoles, han realizado una interesante revisión de los potenciales tratamientos de la migraña.
La migraña es un trastorno neurológico complejo y debilitante que afecta a millones de personas en todo el mundo y está clasificado como la primera causa de vida con discapacidad en mujeres jóvenes debido a su considerable impacto en el bienestar personal; es una enfermedad crónica caracterizada por episodios recurrentes de dolores de cabeza de moderados a intensos, acompañados de síntomas neurovegetativos, como náuseas, vómitos e hipersensibilidad a la luz, el sonido y el olfato, así como intolerancia a la actividad física. El sello distintivo del tratamiento de la migraña está representado por enfoques destinados a prevenir futuros ataques basados en modificaciones del estilo de vida, evitar desencadenantes identificados o factores predisponentes, así como medicamentos preventivos, y reducir la frecuencia y gravedad de los ataques de migraña. Hasta hace cinco años, los tratamientos preventivos para la migraña se basaban en ‘fármacos de reposicionamiento’, moléculas con objetivos diferentes y pleiotrópicos, desarrolladas para otras indicaciones y descubiertas por casualidad como bastante efectivas en la prevención de la migraña (es decir, betabloqueantes, fármacos antiepilépticos, antidepresivos, y antagonistas de los canales de calcio), aunque tienen problemas de tolerabilidad que conducen a una baja adherencia al tratamiento. Sin embargo, los avances significativos en el desentrañamiento de la fisiopatología de los ataques de migraña permitieron la identificación de supuestos objetivos específicos para los tratamientos preventivos de la migraña, como la vía del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). De hecho, la llegada de los anticuerpos monoclonales CGRP (CGRP-mAb), o más recientemente de los gepants, establece, por primera vez, un enfoque específico “ad hoc” contra los neuropéptidos con un papel bien conocido en la fisiopatología de la migraña, que representan un punto de inflexión en el tratamiento preventivo de la migraña debido a su alta eficacia, seguridad y tolerabilidad.
Sin embargo, a pesar de la revolución provocada por los mAb CGRP y los gepants en el arsenal de migrañas, un porcentaje significativo de pacientes (cerca del 40%) todavía sigue agobiado por una respuesta insatisfactoria, lo que sugiere que otras moléculas o vías pueden desempeñar un papel crítico, en cierta medida. La afectación varía entre diferentes pacientes con migraña o, posiblemente, ataques de migraña. De hecho, tanto las observaciones preclínicas como los estudios de provocación han demostrado ampliamente que la administración de diversos neuropéptidos, distintos del CGRP, es capaz de desencadenar ataques similares a la migraña en un porcentaje no despreciable de pacientes. Estos hallazgos han impulsado la investigación hacia la identificación de nuevos objetivos farmacológicos para desarrollar otros fármacos específicos.
Desde finales del siglo XIX, con el empleo de la ergotamina, una molécula derivada del hongo ergot, varios fármacos han enriquecido el arsenal preventivo de la migraña, como los antidepresivos tricíclicos, los betabloqueantes, los bloqueadores de los canales de calcio y los anticonvulsivos. Como se puede adivinar fácilmente, los llamados “fármacos de reposicionamiento” son moléculas muy diferentes, desarrolladas para otras indicaciones y identificadas por casualidad como eficaces como tratamiento preventivo de la migraña basándose en mecanismos de acción que no siempre se comprenden completamente. Además, estos medicamentos preventivos para la migraña, cargados de problemas de tolerabilidad (debido a objetivos altamente pleiotrópicos) y baja efectividad (debido a la falta de mecanismos de acción específicos), con frecuencia hacen que la atención médica de los pacientes con migraña sea desafiante e impredecible. De hecho, el reposicionamiento de los medicamentos preventivos, cuando no está contraindicado, a menudo se ve sobrecargado por varios eventos adversos molestos. Además, incluso cuando el reposicionamiento de los fármacos se tolera bien, es posible que un porcentaje significativo de pacientes no respondan adecuadamente (o no respondan en absoluto). Por lo tanto, los cambios de tratamientos preventivos se vuelven necesarios, lo que finalmente resulta en un “proceso de prueba y error”, vivido como frustrante tanto para los médicos como para los pacientes y que conduce a la conocida baja adherencia a las estrategias terapéuticas (aproximadamente el 30%) observada en la población de pacientes con migraña.
En este escenario, la llegada de los CGRP-mAb y los aún más recientes gepants ha representado un punto de inflexión, estableciendo una estrategia farmacológica específica dirigida a la vía CGRP, conocida por desempeñar un papel trascendental en la fisiopatología de la migraña. De hecho, la capacidad del CGRP de desencadenar un dolor de cabeza similar a la migraña cuando se administra por vía intravenosa, junto con el aumento del nivel de CGRP en la sangre yugular, así como en el suero, el líquido cefalorraquídeo y la saliva durante los ataques de migraña espontánea, son sólo algunas de las numerosas pruebas que respaldan firmemente la relevancia del CGRP en el mecanismo de la migraña.
Por otro lado, como prueba de concepto, desde el ensayo de fase 2 de eptinezumab en pacientes con migraña, una gran cantidad de ensayos clínicos posteriores han demostrado que los CGRP-mAb y los gepants de segunda generación son eficaces, seguros y tolerables como tratamientos preventivos tanto en pacientes con migraña episódica como crónica. Sin embargo, aproximadamente el 40% de los pacientes con migraña han mostrado una respuesta inadecuada a los fármacos dirigidos a la vía del CGRP, lo que podría coincidir con el porcentaje de pacientes con migraña (alrededor del 35-40%) en los que la administración intravenosa de CGRP no es eficaz.
Familia del polipéptido intestinal vasoactivo (VIP)/glucagón/secretina
La familia del polipéptido intestinal vasoactivo (VIP)/glucagón/secretina es un grupo de péptidos relacionados que incluyen, entre otros, el polipéptido activador de adenilato-ciclasa hipofisario (PACAP), el polipéptido inhibidor gástrico (GIP), el glucagón y la secretina. Los miembros de la familia VIP/glucagón/secretina comparten similitudes de secuencia y tienen funciones superpuestas en numerosos procesos fisiológicos. Están involucrados en la regulación del metabolismo, el flujo sanguíneo, las respuestas inmunes, las funciones gastrointestinales y la señalización neuronal. Se ha estudiado ampliamente el papel de dos de ellos, PACAP y VIP, en la fisiopatología de la migraña.
PACAP
PACAP es un neuropéptido, descubierto por primera vez en 1989, capaz de estimular la producción de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) en la glándula pituitaria, de ahí su nombre. En las últimas décadas, un creciente cuerpo de literatura científica señaló el papel de PACAP en la fisiopatología de la migraña. PACAP se puede encontrar en dos isoformas diferentes con afinidad y funciones similares: PACAP38, que representa aproximadamente el 90% del PACAP total en tejidos de mamíferos, y su isoforma truncada, PACAP27. El segmento 28 a 38 de PACAP38, que diferencia a PACAP 38 de PACAP27, es reconocido por el transportador de la barrera hematoencefálica para ser transportado a los tejidos cerebrales. La vida media de PACAP38 es inferior a 5 minutos en plasma humano in vitro, mientras que la vida media de PACAP27 es de 45 minutos.
Las moléculas PACAP ejercen sus efectos en cuatro receptores diferentes: PAC1, VPAC1, VPAC2 y el receptor huérfano MrgB3 (en roedores) o el receptor MrgX2 (en humanos). VPAC1 y VPAC2 tienen la misma afinidad por los ligandos PACAP38 y VIP, mientras que el receptor PAC1 tiene una mayor afinidad (300 a 1000 veces mayor) por PACAP38 que por VIP.
De manera similar al CGRP, PACAP participa en diversas funciones biológicas, incluida la neurotransmisión, vasodilatación, motilidad intestinal, proliferación celular, diferenciación, neuroprotección, reproducción e inmunidad. Específicamente, en el sistema nervioso, PACAP38 actúa como hormona, neurotransmisor y neuromodulador, y sus receptores se encuentran en varias estructuras importantes involucradas en la percepción y modulación del dolor, como las fibras perivasculares, los ganglios trigémino y esfenopalatino y el núcleo caudal del trigémino. Curiosamente, las ubicaciones de los neuropéptidos PACAP y CGRP y sus receptores se superponen y están bien posicionadas para contribuir a las acciones periféricas y centrales en la migraña. De hecho, tanto los péptidos como sus receptores se encuentran en múltiples áreas del sistema nervioso periférico y central relevantes para la migraña. Específicamente, dentro del sistema nervioso periférico, se ha demostrado que mientras que el CGRP se expresa predominantemente en las neuronas sensoriales de la raíz dorsal y los ganglios del trigémino, el PACAP se expresa principalmente en el ganglio esfenopalatino parasimpático extracraneal. Específicamente, en el ganglio del trigémino, además de las neuronas que expresan solo CGRP (alrededor del 68%), hay un 32% de neuronas que expresan PACAP38. Los receptores PACAP (receptores PAC1) se encuentran en las terminaciones nerviosas del trigémino y la activación de estos receptores puede conducir a la liberación de CGRP, lo que contribuye a la inflamación neurogénica y la sensación de dolor, los cuales están involucrados en los ataques de migraña. Dentro del SNC, ambos péptidos se encuentran en el tálamo y el hipotálamo, así como en neuronas de segundo orden del núcleo caudal del trigémino. Si bien los diferentes receptores PACAP se expresan ampliamente en el ganglio trigémino y las células gliales adyacentes, VPAC1-2, pero no PAC1, se expresan en las arterias intracraneales.
El papel de PACAP38 en la fisiopatología de la migraña está respaldado por el aumento de los niveles plasmáticos observados durante los ataques de migraña espontánea en comparación con la fase interictal, así como por estudios de provocación. La administración intravenosa de PACAP38 durante 20 min puede inducir dolor de cabeza en voluntarios sanos y ataques retardados similares a la migraña en el 58-73% de los pacientes con migraña sin aura (MwoA), aunque la infusión intravenosa de 20 min de PACAP27 es capaz de provocar ataques similares a la migraña en el 55% de los pacientes con migraña. Curiosamente, a pesar de una tasa de provocación similar a la del CGRP, los ataques de migraña inducidos por PACAP38 estuvieron acompañados con mayor frecuencia de síntomas premonitorios que suelen experimentar los pacientes con migraña (es decir, fatiga, bostezos, rigidez del cuello, hambre o antojos de comida, cambios de humor y falta de concentración), pero con una mayor duración del enrojecimiento. Se podría plantear la hipótesis de que la capacidad de ingresar al sistema nervioso central (SNC), así como la alta concentración de PACAP38 y sus receptores en el hipotálamo, que se sabe que están involucrados en la fase prodrómica del ciclo de la migraña, podrían explicar la mayor incidencia de síntomas premonitorios al administrar PACAP38 en comparación con CGRP.
Los ataques de migraña inducidos por PACAP38 están potencialmente mediados por sus propiedades vasodilatadoras, junto con la desgranulación de los mastocitos meníngeos. Aunque todavía no hay evidencia convergente sobre la capacidad del receptor PACAP38 de mediar la vasodilatación, los receptores VPAC1-2 son los más probablemente involucrados, considerando que el antagonista del receptor PAC1 es incapaz de inhibir la vasodilatación inducida por PACAP38 en estudios in vivo.
Después de la administración intravenosa de PACAP38, se ha observado una dilatación prolongada sólo en las arterias extracraneales y meníngeas, pero no en las arterias cerebrales, probablemente porque, a pesar del mecanismo de transporte descrito, PACAP38 sólo es mínimamente capaz de atravesar la barrera hematoencefálica (0.053%). Por lo tanto, se puede argumentar que el sitio de acción de PACAP está principalmente fuera de la barrera hematoencefálica y muy probablemente asociado con la vasodilatación de las arterias meníngeas. El papel de la vasodilatación en los ataques de migraña inducidos por PACAP38 parece verse reforzado aún más por la capacidad del sumatriptán, un conocido fármaco antimigrañoso con propiedades vasoconstrictoras, para prevenir los ataques de migraña inducidos por PACAP38 (tasa de inducción del 15% después del sumatriptán frente al 42%). Sin embargo, el tratamiento previo con sumatriptán (pero no con ketorolaco) es capaz de prevenir los ataques de migraña inducidos por PACAP38 sin afectar la dilatación arterial inducida por PACAP38, mientras que el tratamiento posterior con ketorolaco, pero no con sumatriptán, atenuó el dolor de cabeza inducido por PACAP38. Estos hallazgos sugieren que el sumatriptán puede atenuar la cefalea inducida por PACAP38 en voluntarios sanos independientemente de la vasoconstricción, con efectos preventivos dependientes del tiempo que probablemente inhiben la sensibilización central al bloquear la transmisión de señales periféricas de los nociceptores meníngeos. De manera similar, dado que los efectos antinociceptivos del ketorolaco pueden depender, al menos parcialmente, de la inhibición de los mediadores inflamatorios liberados por los mastocitos (sin actuar sobre la dilatación arterial), el enrojecimiento pronunciado de la piel (aliviado por fármacos antihistamínicos) puede estar respaldado por la desgranulación de los mastocitos. Sin embargo, un estudio reciente ha reducido el papel de la desgranulación de los mastocitos en los ataques similares a la migraña inducidos por PACAP38, informando que el tratamiento previo con antihistamínico H1 y clamastina (fármaco anticolinérgico) no pudo prevenir los ataques. De manera similar, no se observaron cambios en los niveles plasmáticos periféricos de la triptasa mediadora inflamatoria de los mastocitos después de la infusión de PACAP38 en pacientes con MwoA.
Independientemente del papel de la vasodilatación y la desgranulación de los mastocitos en los ataques de migraña inducidos por PACAP38 y del receptor específico involucrado, existe evidencia preclínica convincente que sugiere que la vía PACAP38 es diferente de otras vías que provocan migraña. De hecho, en contra de la antigua hipótesis de que las vías PACAP y CGRP convergen a través del AMPc en la apertura de los canales de potasio sensibles al trifosfato de adenosina (KATP), una observación reciente respalda que la hipersensibilidad inducida por PACAP38 no está mediada por un aumento en la liberación de CGRP, lo que resalta claramente la vía PACAP38 a diferencia de otras vías que provocan migraña, como el CGRP y el trinitrato de glicerilo (este último conocido como un desencadenante de la migraña relacionado con el CGRP). Por ejemplo, un estudio en ratones con receptores CGRP genéticamente modificados (proteínas modificadoras de la actividad del receptor-1 knockout) mostró que PACAP38 inducía hipersensibilidad a la pata trasera y vasodilatación de la arteria carótida en ratones knockout para proteínas modificadoras de la actividad del receptor-1, así como en ratones pre-tratado con anticuerpo monoclonal contra CGRP. De manera similar, los anticuerpos monoclonales contra PACAP38 no mejoraron la aversión a la luz inducida por CGRP (como sustituto de la fotofobia similar a la migraña) en ratones, mientras que los mAb CGRP no bloquearon la aversión a la luz inducida por la infusión de PACAP38. Por lo tanto, el antagonismo de PACAP ha sido claramente identificado como un nuevo objetivo terapéutico y, por lo tanto, considerando específicamente los estudios de provocación preliminares que muestran que la infusión de PACAP, pero no de VIP, fue capaz de inducir ataques similares a la migraña, la atención se centró principalmente en PAC. Receptor -1 (caracterizado por una afinidad extremadamente mayor por el PACAP en comparación con el VIP, a diferencia de los receptores VPAC1 y VPAC2). Sorprendentemente, los anticuerpos monoclonales dirigidos al receptor PAC1 no lograron demostrar beneficios terapéuticos en un estudio aleatorizado de fase 2 controlado con placebo. Por otro lado, dado que PACAP38 ejerce su actividad en otros receptores además de PAC1, no se puede excluir que los anticuerpos monoclonales dirigidos al ligando PACAP puedan ser más beneficiosos como estrategia preventiva de la migraña, y existen anticuerpos monoclonales anti-PACAP dirigidos al ligando en desarrollo (es decir, LY 3451838, Lu AG09222). Muy recientemente, un estudio demostró que Lu AG09222 redujo el dolor de cabeza en controles sanos e inhibió la vasodilatación cefálica concomitante y el aumento de la frecuencia cardíaca inducido por PACAP38. Asimismo, se han anunciado resultados positivos respecto al estudio de fase II con Lu AG09222 en prevención de la migraña (ensayo HOPE), con una reducción estadísticamente significativa mayor en el número de días mensuales con migraña (DMM) desde el inicio hasta las semanas 1 a 4 de tratamiento en pacientes tratados con el anticuerpo anti-ligando PACAP en comparación con placebo en ausencia de problemas de tolerabilidad.
VIP
VIP es un miembro de la superfamilia de péptidos VIP/secretina/glucagón, estructuralmente conectado a PACAP, que cumple diversas funciones en el cuerpo. Su función principal es la vasodilatación, que se produce tanto en la circulación sistémica como en tejidos específicos, incluidos el sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal y los sistemas nerviosos central y periférico. Sin embargo, participa en la regulación de diferentes procesos fisiológicos, como la contracción del músculo liso, la secreción glandular, las respuestas inmunes y la inflamación. Además de su función vasodilatadora, VIP también actúa como neurotransmisor y neuromodulador en las fibras nerviosas perivasculares parasimpáticas cerebrales y los ganglios parasimpáticos craneales. Los efectos biológicos del VIP están mediados por los receptores VPAC1 y VPAC2 y, en mucha menor medida, por los receptores PAC1. VIP y sus receptores se expresan en células del músculo liso, neuronas y células gliales de los ganglios trigémino y esfenopalatino, y en el núcleo caudal del trigémino. VIP sólo puede cruzar la barrera hematoencefálica en una medida muy pequeña. El supuesto papel de VIP en la fisiopatología de la migraña todavía está en debate: por un lado, se han informado niveles plasmáticos elevados de VIP en la circulación craneal de pacientes con migraña con síntomas autonómicos pronunciados durante los ataques de migraña, pero también en pacientes con migraña crónica durante el período interictal, en comparación con pacientes con migraña episódica y controles sanos. Por otro lado, los estudios de provocación con una infusión de VIP durante 20 minutos dieron como resultado una dilatación de corta duración de las arterias meníngeas temporal superficial y media en ausencia de dolor de cabeza, tanto en controles sanos como en pacientes con migraña. VIP es la primera sustancia que dilata notablemente las arterias intra y extracraneales; sin embargo, no induce migraña, lo que debilita aún más la hipótesis de un origen puramente vascular de la migraña. Sin embargo, más recientemente, se ha demostrado que un modelo de infusión prolongada de VIP causa dilatación duradera de la arteria temporal superficial y dolor de cabeza retardado tanto en voluntarios sanos como en pacientes con migraña.
La familia Calcitonina/CGRP
La familia calcitonina/CGRP es un grupo de péptidos que comparten similitudes estructurales, incluidos la calcitonina, CGRP, amilina y adrenomedulina. Más allá del CGRP, tanto la amilina como la adrenomedulina se han investigado exhaustivamente para determinar su participación en la fisiopatología de la migraña. Los receptores de la familia de péptidos de calcitonina constan de dos receptores acoplados a proteína G como el receptor de calcitonina (CTR) y el receptor similar a la calcitonina (CLR), junto con proteínas modificadoras de la actividad del receptor accesorio (RAMP). Estas interacciones proteína-proteína habilitan receptores con afinidad variable por diferentes combinaciones de péptidos de la familia de la calcitonina.
Adrenomedulina
La adrenomedulina es una hormona peptídica endotelial multifuncional aislada por primera vez en 1993 de la médula suprarrenal. Existe en dos isoformas diferentes con afinidad y funciones casi superpuestas: AM1, un péptido de 52 aminoácidos, y AM2, un péptido de 53 aminoácidos. Ambas isoformas se expresan en altas concentraciones en las células endoteliales vasculares, las células del músculo liso y las células inmunitarias. La adrenomedulina se distribuye ampliamente por todo el cuerpo y participa en diversos procesos fisiológicos, incluida la vasodilatación, la broncodilatación, la homeostasis de líquidos, la angiogénesis, la respuesta inmune y la regulación hormonal. Debido a sus diversas funciones y distribución generalizada, la adrenomedulina ha atraído considerable atención como posible objetivo terapéutico para varios trastornos, como la hipertensión, la retinopatía y la tumorigénesis. La fuerte relación molecular con el CGRP sugiere un papel de la adrenomedulina en la fisiopatología de la migraña, probablemente mediada por sus efectos sobre la vasodilatación, la inflamación neurogénica y la percepción y transmisión del dolor.
Los estudios preclínicos han demostrado que la administración de adrenomedulina induce la dilatación de las arterias durales y piales, reduce la presión arterial media y aumenta el flujo sanguíneo cerebral local. Sin embargo, estos efectos son inhibidos por los antagonistas canónicos del receptor CGRP. El óxido nítrico y el AMPc participan en la vasodilatación inducida por la adrenomedulina, lo que implica aún más su papel en la vasodilatación relacionada con la migraña. La adrenomedulina ejerce un efecto proinflamatorio, pero también antiinflamatorio, al inhibir la producción y liberación de citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina-6 (IL-6), en diversos estudios preclínicos. Además, si por un lado se informa que la adrenomedulina tiene funciones pronociceptivas, por otro modula el procesamiento del dolor en varios niveles, incluida la médula espinal y el sistema trigémino. Específicamente, las investigaciones preclínicas experimentales demostraron que la administración intratecal de adrenomedulina puede inducir hiperalgesia térmica y alodinia mecánica en la prueba de formalina en ratas.
Amilina
La amilina es un péptido de 37 aminoácidos que pertenece a la familia de péptidos CGRP y comparte una importante identidad de secuencia de aminoácidos con el CGRP. Esta hormona neuroendocrina se secreta junto con la insulina de las células β pancreáticas en respuesta a la ingesta de alimentos. Actúa en el cerebro para promover la saciedad, señalar el final de una comida y reduce los niveles de glucosa en sangre al disminuir la secreción de glucagón. La pramlintida, un mimético de la amilina, es un fármaco aprobado para el tratamiento de la diabetes que requiere insulina y también se ha estudiado como posible tratamiento para la obesidad en ensayos clínicos.
La expresión de amilina se extiende más allá de las células pancreáticas y se puede encontrar en los ganglios de la raíz dorsal, así como en las neuronas de los ganglios del trigémino. Sin embargo, los anticuerpos utilizados para detectar amilina en los ganglios trigéminos también reconocen el CGRP debido a las altas similitudes de secuencia entre estos dos neuropéptidos. La amilina se une al menos a tres receptores distintos con alta afinidad: AMY1, AMY2 y AMY3. Estos receptores constan de CTR central en combinación con uno de RAMP1, RAMP2 o RAMP3. El CGRP también puede activar el receptor AMY1, que contiene la subunidad RAMP1. Si bien la amilina es potente en el receptor de amilina, tiene una activación débil en el receptor CGRP; por el contrario, el CGRP activa ambos receptores con una potencia similar. En particular, medicamentos como gepants y erenumab antagonizan eficazmente el receptor CGRP y el receptor AMY1 y ese es el mecanismo propuesto para explicar las diferencias en los efectos adversos entre los anticuerpos monoclonales dirigidos al ligando CGRP versus el receptor CGRP y para proporcionar una justificación de las diferencias observadas al cambiar entre estas moléculas.
El papel potencial de la amilina en el dolor se ha explorado en estudios preclínicos, que indican que la amilina puede inducir comportamientos pronociceptivos y similares a la migraña en roedores. Por ejemplo, los ratones knock-out para amilina mostraron comportamientos nociceptivos reducidos en respuesta a estímulos químicos de dolor (inyecciones de formalina), mientras que la amilina en ratones hembra (pero no machos) disminuye los umbrales de dolor mecánico, aumenta la aversión a la luz e induce una respuesta de entrecerrar los ojos al tiempo que reduce el umbral térmico. El comportamiento del dolor después de la amilina se revirtió consistentemente cuando se administraron antagonistas de la amilina, como AC187 y Amy8-37 de rata. Por lo tanto, se puede argumentar que los efectos de la amilina dependen en gran medida de factores como el sexo, la vía de administración o las vías nociceptivas específicas investigadas.
Por el contrario, los estudios que examinan la amilina en los trastornos de cefalea primaria sugieren un posible papel pronociceptivo. Se han encontrado niveles elevados de amilina circulante en pacientes con migraña crónica y, en menor medida, episódica, independientemente del estado metabólico y la obesidad, lo que sugiere un papel importante en la fisiopatología de la migraña. De hecho, un estudio cruzado doble ciego demostró que el porcentaje de pacientes con migraña que informaron ataques de dolor de cabeza o ataques similares a la migraña después de la infusión de pramlintida no fue significativamente diferente de la infusión de CGRP. La pramlintida fue capaz de inducir dolor de cabeza en el 88% de los pacientes y un ataque similar a la migraña en el 41% de los pacientes (en comparación con el 97% y el 56% respectivamente con la infusión de CGRP). La pramlintida, al igual que la amilina, es un agonista débil del receptor canónico CGRP (CLR/RAMP1), con actividad aún menor en los receptores de adrenomedulina. Esto sugiere que los complejos CTR/RAMP, particularmente AMY1, median ataques similares a la migraña inducidos por pramlintida. Algunos pacientes responden sólo al CGRP, mientras que otros responden sólo a pramlintida. De manera similar, la administración de pramlintida no elevó los niveles circulantes de CGRP, y la concentración plasmática máxima de pramlintida fue insuficiente para activar el receptor de CGRP, lo que indica que los ataques similares a la migraña inducidos por pramlintida probablemente sean independientes de la participación de la vía CGRP.
Canales de potasio
Dirigirse a cada vía de señalización por separado ha demostrado tener un éxito sólo parcial, lo que sugiere que un determinante común puede representar un nuevo objetivo potencialmente capaz de revolucionar el tratamiento preventivo de la migraña. En este contexto, cabe destacar que las vías de CGRP, PACAP, adrenomedulina y amilina, pero también del óxido nítrico, convergen para aumentar los niveles de AMPc o monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), lo que lleva a la apertura final de los canales KATP o BKCa con la consiguiente actividad celular, salida de potasio y, a su vez, hiperpolarización de la membrana y respuesta celular específica del tejido.
Canal KATP
Los canales KATP son grandes complejos proteicos transmembrana heterooctámeros constituidos por cuatro subunidades del canal de K+ rectificador interno formador de poros (p. ej., Kir6.1 o Kir6.2) y cuatro subunidades reguladoras del receptor de sulfonilurea (p. ej., SUR1, SUR2A o SUR2B). Descritos por primera vez en las células del músculo cardíaco, los canales KATP también se encuentran en el páncreas, las células del músculo esquelético, las células del músculo liso y el sistema nervioso. Los canales KATP se caracterizan por una diversidad estructural y funcional determinada por distintas combinaciones de subunidades Kir y SUR. Los canales Kir6.2/SUR1 KATP se expresan en las células β pancreáticas, el sistema nervioso periférico (p. ej., los ganglios del trigémino) y el SNC (p. ej., el núcleo caudal del trigémino), mientras que los subtipos Kir6.2/SUR2A se encuentran exclusivamente en las células cardíacas. El más relevante en la fisiopatología de la migraña parece ser Kir6.1/SUR2B, que constituye el principal canal KATP en las células del músculo liso vascular, así como en los ganglios del trigémino y en el núcleo caudal del trigémino. Los canales KATP se activan mediante nucleótidos unidos a Mg2+ y difosfato de adenosina (ADP, que actúan sobre la subunidad SUR y se inhiben al unirse el ATP intracelular a la subunidad Kir6). Por lo tanto, los canales KATP están abiertos durante estados de baja actividad metabólica (p. ej., bajos niveles de ATP/altos niveles de ADP) que resultan en una hiperpolarización de la membrana plasmática. La capacidad de acoplar el estado metabólico celular (relación ATP/ADP) a la actividad eléctrica de la membrana celular es crítica en numerosos procesos fisiológicos y es característica clave de los canales KATP.
Varios abridores de canales KATP (como nicorandil, minoxidil, pinacidil y diazóxido) se utilizan en la práctica clínica debido a sus efectos vasodilatadores en la angina y la hipertensión, así como en la alopecia, aunque se ven afectados por el dolor de cabeza, uno de los efectos secundarios más reportados debido a la hecho de que los canales KATP (particularmente los subtipos Kir6.1/SUR2B) también se expresan en la arteria meníngea media.
Si bien la administración intravenosa de levcromakalim, un abridor del canal KATP, induce dolor de cabeza y dilatación de la arteria meníngea media en voluntarios sanos, lo que se revierte con la inyección de sumatriptán, provoca ataques similares a la migraña en el 100% de los pacientes con migraña y migraña con ataques de aura en el 59% de pacientes con migraña con aura. Estas observaciones llevaron a investigaciones sobre el bloqueo de los canales KATP por la glibenclamida (un bloqueador inespecífico de los canales KATP que pertenece a la segunda generación de sulfonilurea utilizada en la diabetes mellitus) con el fin de determinar su fiabilidad como un enfoque putativo para la prevención de la migraña. En realidad, aunque en estudios preclínicos se demostró la eficacia de la glibenclamida para revertir la vasodilatación relacionada con CGRP, PACAP o prostaciclina e inhibir la hipersensibilidad cutánea en ratones hembra inyectados con levcromakalim o trinitrato de glicerilo, no logró prevenir los ataques de dolor de cabeza inducidos por levcromakalim, PACAP38, o CGRP en humanos, siendo capaz solo de retrasar la aparición del dolor de cabeza inducido por levcromakalim. Se podría argumentar que los ataques de dolor de cabeza están mediados por la activación de isoformas específicas de las subunidades del receptor de sulfonilurea de los canales KATP, y se necesitan bloqueadores de KATP más selectivos que la glibenclamida para dilucidar aún más el papel de los canales de potasio en los mecanismos fisiopatológicos de la migraña. Por ejemplo, la subunidad SUR2B, ampliamente expresada en el sistema trigéminovascular, puede representar un objetivo terapéutico futuro valioso para el tratamiento de la migraña.
BKCa
Los canales BKCa son complejos proteicos de membrana octamérica que constan de cuatro subunidades formadoras de poros (α) asociadas con cuatro subunidades accesorias (β) que regulan el comportamiento de activación del canal. Se han descubierto cuatro subunidades β distintas (β1–β4). Las subunidades β2 y β3 comparten similitudes de secuencia con β1, pero a diferencia de β1 y β4, que favorecen la conformación activa, β2 y β3 promueven una conformación inactiva rápida en los canales BKCa. La subunidad β1 se expresa principalmente en el músculo liso y en algunas neuronas del ganglio trigémino y del núcleo caudal del trigémino, mientras que la subunidad β4 se expresa en gran medida en todo el cerebro.
Los abridores de canales de BKCa, como andolast y cilostazol, se han investigado para el tratamiento del asma bronquial y la claudicación intermitente, respectivamente, y ambos se asociaron con eventos adversos frecuentes, incluido el dolor de cabeza. Específicamente, se sabe que el cilostazol induce dolores de cabeza en voluntarios sanos, así como ataques similares a la migraña en pacientes con migraña. Para confirmar el papel de los canales BKCa en la fisiopatología de la migraña, se ha utilizado MaxiPost, un modulador positivo de los canales BKCa, con altas propiedades lipófilas que facilitan su cruce de la barrera hematoencefálica, para explorar sistemáticamente el dolor de cabeza después de la activación del canal BKCa. Estudios específicamente provocativos han demostrado que la administración intravenosa continua durante 20 minutos de 0.05 mg/min de MaxiPost indujo ataques de dolor de cabeza en el 90% de los controles sanos y en el 100% de los pacientes con MwoA; el 95% de los pacientes con migraña desarrollaron ataques similares a los de la migraña. La vasodilatación duradera que resulta en una sensibilización inducida mecánicamente de las aferencias perivasculares del trigémino, así como la salida de potasio (K+) y la acumulación extracelular, que resulta en una sensibilización inducida químicamente de las aferencias perivasculares del trigémino, se han propuesto como mecanismos para los ataques de migraña inducidos por la activación del canal BKCa.
Se han desarrollado varios bloqueadores no selectivos de los canales de BKCa, como la iberiotoxina y la paxilina, pero no están aprobados para uso clínico debido al riesgo de eventos adversos graves. Por lo tanto, se requieren bloqueadores selectivos contra las subunidades β1 o β4, que se sabe que se expresan en estructuras relacionadas con la migraña, para desarrollar moléculas terapéuticas eficaces con buenos perfiles de seguridad y tolerabilidad.
Sistema Purinérgico
El sistema purinérgico es una vía de señalización compleja que implica la detección, liberación y respuesta a nucleótidos y nucleósidos de purina, como la adenosina y el ATP, implicados en diversos procesos fisiológicos y patológicos. El sistema purinérgico participa en la regulación de la función cardiovascular, las respuestas inmunitarias, la motilidad gastrointestinal y la función renal, así como en la inflamación y la percepción del dolor. Además, juega un papel fundamental en la regulación de la neurotransmisión en los sistemas nerviosos central y periférico, donde el ATP y la adenosina actúan como neuromoduladores y participan en la transmisión sináptica y la plasticidad. Hasta la fecha se conocen 19 receptores purinérgicos, subdivididos en dos grupos principales: receptores de adenosina (receptores P1) y receptores de nucleótidos de purina/pirimidina (ATP, ADP, UTP, UDP) (receptores P2). Más en profundidad, hay cuatro subtipos de receptores P1, a saber, A1, A2A, A2B y A3, y quince receptores P2 representados por dos familias: receptores de canales iónicos activados por ligando ionotrópico P2X y receptores acoplados a proteína G metabotrópicos P2Y. El ATP puede actuar como neurotransmisor en los nervios no adrenérgicos no colinérgicos (NANC) que irrigan el intestino y la vejiga o como cotransmisor en los nervios simpáticos (junto con la noradrenalina y el neuropéptido Y), los nervios parasimpáticos (junto con la acetilcolina y el péptido intestinal vasoactivo), en nervios inhibidores de NANC entéricos (con óxido nítrico y VIP) y en nervios sensitivos-motores (junto con CGRP y sustancia P). Ambos grupos de receptores, concretamente P1 y P2, se han explorado como objetivos terapéuticos para varias enfermedades. Entre estos, el agonista adenosina (que se une a los receptores P1) se usa para tratar la taquicardia supraventricular, mientras que los antagonistas del receptor P2Y12 (distribuidos principalmente en las plaquetas), particularmente clopidogrel y ticlopidina, se usan actualmente como agentes antiplaquetarios.
La implicación de la señalización purinérgica en la fisiopatología de la migraña está fuertemente respaldada por la mayor concentración sanguínea de adenosina en el curso de los ataques de migraña, así como por la capacidad de la adenosina o el dipiridamol (un inhibidor de la captación de adenosina) para inducir dolor de cabeza o ataques similares a la migraña cuando se administran por vía intravenosa en el 78% de los pacientes con migraña.
La adenosina, a través de los receptores P1, puede desempeñar un doble papel en las migrañas ya que podría provocar tanto la sensibilización del sistema trigéminovascular como su inhibición. Más específicamente, la estimulación de los receptores de adenosina A1 (expresados en el sistema trigéminovascular, incluido el ganglio trigémino y el núcleo caudal del trigémino) inhibe el sistema trigémino vascular al reducir la activación neuronal del núcleo trigémino y disminuir la liberación de CGRP. Por el contrario, la estimulación de los receptores A2A y A2B, ubicados en las células del músculo liso vascular y en las terminales nerviosas pre y postsinápticas, provoca vasodilatación dural, lo que conduce a la estimulación del sistema trigéminovascular. La prueba del concepto proviene de estudios preclínicos que utilizan agonistas selectivos del receptor A1 GR79236 y GR190178, capaces de inhibir el sistema trigéminovascular actuando directamente sobre el núcleo del trigémino e inhibiendo la liberación de CGRP, en ausencia de vasoconstricción. Desafortunadamente, estas moléculas, debido a sus efectos no deseados sobre el corazón y los nervios autónomos, con frecuencia inducen bradicardia e hipotensión, lo que hace que este enfoque no sea asequible en la práctica clínica.
Por otro lado, los receptores P1 y P2, ampliamente expresados en el SNC, particularmente en las neuronas y las células gliales, así como en los músculos lisos y el endotelio del sistema vascular, parecen estar igualmente implicados en la fisiopatología de la migraña. En particular, la activación de los receptores P2X en los músculos lisos por el ATP (junto con la noradrenalina como cotransmisor) induce una vasoconstricción que es liberada por los nervios simpáticos perivasculares y las células endoteliales dañadas. Además, el ATP activa los receptores P2X y P2Y en las células endoteliales, que liberan factor relajante derivado del endotelio (EDRF) en la sangre, lo que provoca vasodilatación y produce hiperemia reactiva y dolor. Los receptores P2Y13 y P2X3 también se expresan tanto en el ganglio trigémino humano como en la arteria meníngea media. La administración de un agonista de los receptores P2Y13 (p. ej., ADPβS) puede causar contracción de la arteria meníngea media in vitro, reducción de la vasodilatación de la arteria dural después de la estimulación eléctrica periarterial in vivo y reducción de la liberación de CGRP tanto de la duramadre como del ganglio trigémino in situ. La administración de un agonista de los receptores P2X3 (p. ej., abmetATP) provoca tanto la liberación de CGRP como la dilatación de la arteria meníngea media, lo que hace que los antagonistas del receptor P2X3 activados por ATP sean candidatos prometedores para el desarrollo de fármacos antimigrañosos, como AF-219 y A- 317491 caracterizado por propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas favorables que merecen una mayor exploración en ensayos clínicos. Sin embargo, la complejidad del sistema de señalización purinérgica y la falta de modelos animales adecuados plantean limitaciones a la hora de traducir esta investigación en aplicaciones clínicas.
Sistema opioide
El sistema opioide desempeña un papel central en la percepción y modulación del dolor, pero también en el estado de ánimo y la sensación de bienestar. Hay cuatro subtipos principales de receptores opioides: receptores opioides µ, δ y κ, y receptores opioides tipo 1 (ORL-1)/receptor de nocicepción. Varias sustancias endógenas ejercen su efecto sobre estos receptores. Entre estos, las encefalinas son ligandos endógenos con alta afinidad por el receptor δ, mientras que las endorfinas activan preferentemente el receptor µ y las dinorfinas activan preferentemente el receptor κ.
Receptores δ-opioides
Los receptores opioides δ se expresan ampliamente en regiones del cerebro implicadas en el procesamiento del dolor, como la raíz dorsal y los ganglios trigéminos, así como la médula espinal. Sin embargo, a diferencia de los receptores µ, su densidad es relativamente baja en los circuitos nociceptivos del mesencéfalo y el tronco del encéfalo. Por el contrario, los receptores opioides δ se expresan altamente en regiones del cerebro involucradas en el procesamiento de los contenidos emocionales de la experiencia del dolor y la regulación del estado de ánimo, incluidas las estructuras límbicas del prosencéfalo, el cuerpo estriado, el hipocampo, el hipotálamo y el sistema neuroendocrino.
Los estudios preclínicos en ratones han demostrado que los agonistas δ inhiben la alodinia mecánica y térmica inducida por nitroglicerina (NTG). De hecho, los ratones que carecen de receptores opioides δ muestran modificaciones mínimas en el umbral del dolor agudo, pero exhiben un dolor neuropático e inflamatorio significativamente mayor. De manera similar, se ha descubierto que los agonistas δ reducen eficazmente las conductas que ocurren en respuesta al dolor evocado persistentemente. En conjunto, estos hallazgos sugieren que, a diferencia de los receptores m, los receptores opioides δ tienen una participación limitada en el dolor agudo.
Existe evidencia convergente de que los receptores δ-opioides están implicados en la ansiedad, el estado de ánimo y el bienestar general, como lo demuestra el hecho de que la eliminación genética de los receptores δ-opioides o preproencefalinas produce mayores niveles de ansiedad y comportamientos similares a los depresivos en modelos animales. De manera similar, la inhibición farmacológica de los receptores opioides δ aumenta los comportamientos de ansiedad, que pueden revertirse mediante el agonista del receptor δ SNC80.
Aunque los receptores opioides δ tienen solo un papel parcial en el dolor agudo, los agonistas δ han demostrado eficacia en modelos agudos y crónicos de alodinia asociada a migraña. Los agonistas δ (p. ej., SNC80, ARM390 y JNJ20788560) inhiben la hiperalgesia mecánica provocada por NTG y SNC80 suprime la aversión condicionada al lugar en ratones y la depresión cortical propagada en respuesta a la aplicación continua de KCl en roedores. Además, se ha informado que los agonistas de los receptores opioides δ inhiben la liberación de CGRP de las neuronas del trigémino activadas. Es importante destacar que el tratamiento repetido con SNC80 no induce dolor de cabeza por abuso de medicación ni hiperalgesia inducida por opioides, a diferencia de lo que sucede con la administración de morfina o sumatriptán, lo que sugiere un menor potencial de abuso con el uso de agonistas δ en comparación con los agonistas de los receptores µ.
Dado que los receptores opioides δ se expresan en gran medida tanto en el sistema periférico como en el SNC, no está claro qué sitios regulan los efectos terapéuticos en la migraña. Sin embargo, un estudio reciente en el que se utilizaron ratones knockout para el receptor opioide δ (p. ej., para Nav1.8), que expresan entre un 50 y un 70% menos de receptor opioide δ en las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal (considerando que Nav1.8 se expresa en más del 90% de los nociceptores y mecanosensores periféricos), reveló que el efecto antialodínico de SNC80 en el modelo NTG de migraña se redujo solo ligeramente. Sin embargo, los efectos cefálicos de SNC80 permanecieron intactos, ya que continuó inhibiendo la aversión condicionada al lugar asociada con NTG y disminuyendo la depresión cortical propagada. Estos resultados sugieren que los efectos antimigrañosos de los agonistas δ ocurren principalmente en el SNC, lo que indica que los agonistas δ penetrantes en el cerebro serían más efectivos en el tratamiento de la migraña, aunque necesariamente se requiere la activación y “funcionalización” de los receptores.
La participación de los receptores opioides δ en la migraña es innegable y, considerando el bajo potencial de abuso, ciertamente pueden representar un objetivo para las terapias contra la migraña. En este sentido, un agonista δ diseñado para el tratamiento de la migraña (TRV250) ha completado un ensayo clínico de fase I y ha demostrado una alta seguridad y tolerabilidad.
Receptores κ-opioides
Los receptores κ-opioides se expresan ampliamente en estructuras implicadas en la modulación de la recompensa, los estados de ánimo y la función cognitiva, como el área tegmental ventral, el núcleo accumbens, la corteza prefrontal, el hipocampo, el cuerpo estriado, la amígdala, el locus coeruleus, la sustancia negra, la región dorsal, el núcleo del rafe y el hipotálamo. Por lo tanto, los receptores opioides κ se han identificado recientemente como una nueva diana terapéutica putativa para el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo relacionados con el estrés, incluida la ansiedad, la depresión y la búsqueda de drogas. Con base en estas observaciones, se ha planteado la hipótesis de que los antagonistas de los receptores opioides κ pueden servir como terapias preventivas eficaces para la migraña relacionada con el estrés, así como en pacientes con dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos. Un estudio muy reciente ha demostrado que la administración sistémica de un agonista de los receptores opioides κ en roedores provocó comportamientos, como aumento de la sed y la micción, que son consistentes con los síntomas premonitorios de migraña observados clínicamente. Este hallazgo sugiere que apuntar a los receptores opioides κ hipotalámicos podría permitir una intervención temprana para el tratamiento preventivo, incluso antes de la fase de dolor de cabeza. De acuerdo con esta hipótesis, se ha descubierto que el bloqueo de los receptores opioides κ previno tanto la alodinia inducida por el estrés como el aumento del CGRP plasmático en ratas tratadas crónicamente con sumatriptán como modelo de dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos (haciéndolas hipersensibles al estrés por luz brillante y produciendo un aumento en el CGRP plasmático que conduce a alodinia cefálica y periférica).
Un nuevo antagonista de los receptores opioides κ, CERC-501 (anteriormente conocido como LY2456302) se encuentra actualmente en ensayos clínicos para los trastornos del estado de ánimo y de ansiedad y ha demostrado ser seguro, bien tolerado y selectivo, disponible por vía oral y reversible. Los antagonistas están actualmente en desarrollo. Según estos primeros resultados de eficacia, seguridad y tolerabilidad, los antagonistas del receptor κ pueden funcionar como una terapia prometedora para la migraña.
Familia de canales de potencial receptor transitorio (TRP)
La superfamilia de canales TRP comprende más de 50 miembros heterogéneos, todos los cuales sirven como transductores sensoriales y contribuyen a diversas funciones, como la termo y osmosensación, la visión, el tacto y el dolor. Dentro de los mamíferos, esta superfamilia se compone de seis subfamilias y 28 miembros, que actúan como canales no selectivos permeables a los cationes. Los TRP comparten un marco estructural similar, que consta de seis dominios transmembrana que se ensamblan como homo o heterotetrámeros. Los canales TRP exhiben permeabilidad no selectiva al Ca2+, observándose diferentes relaciones de permeabilidad Ca2+/Na+ entre los distintos miembros de la superfamilia TRP. Las seis subfamilias de TRP se clasifican como canales TRP canónico (TRPC), TRP melastatina (TRPM), TRP policistina (TRPP), TRP mucolipina (TRPML), TRP vanilloide (TRPV) y TRP anquirina (TRPA). Ciertas subfamilias abarcan múltiples miembros (p. ej., los ocho receptores TRPM [TRPM1-8]) o solo un miembro (es decir, el canal TRPA1) y están influenciadas por una amplia gama de estímulos psicoquímicos endógenos y exógenos, incluidos mediadores intracelulares. Varios miembros de la familia TRP se expresan de manera destacada en distintos subconjuntos de neuronas sensoriales primarias, donde desempeñan un papel en la detección de estímulos físicos y químicos nocivos. Estos canales, incluidos TRPV1–4, TRPA1 y TRPM8, se han denominado colectivamente canales termo-TRP debido a su capacidad para ser activados por una amplia gama de temperaturas, incluido el frío o el calor nocivos. Se ha postulado que los termo-TRP contribuyen a la transmisión y modulación de señales nociceptivas a través de múltiples vías, constituyendo el grupo más grande de canales iónicos nociceptivos involucrados en la sensación de dolor. Los estudios genéticos y farmacológicos han indicado que los canales TRPV1, TRPV4 y TRPA1 contribuyen de manera importante en los modelos de dolor inflamatorio y neuropático. Estos receptores se localizan y se expresan en un subconjunto de neuronas sensoriales primarias en los ganglios de la raíz dorsal, los ganglios del trigémino y los ganglios vagales, pero también en el hipotálamo (es decir, TRPV1 y TRPA1), así como en la corteza, el núcleo caudado, y amígdala (es decir, TRPA1). Además, TRPA1 también se ha identificado en células del linaje de células de Schwann/oligodendrocitos, queratinocitos, células endoteliales vasculares y fibroblastos de la piel.
Varios PRT se han implicado en diferentes vías implicadas en la migraña. Específicamente, se han observado terminales TRPA1 positivos (TRPA1+) tanto en las fibras C como en las fibras Aδ del núcleo caudal del trigémino, frecuentemente co-localizadas con CGRP, lo que sustenta la liberación de neuropéptidos desde las terminales centrales y periféricas de los nociceptores del trigémino. Se ha observado vasodilatación meníngea después de la administración intranasal de agonistas de TRPA1, mientras que se ha demostrado que un antagonista selectivo del receptor TRPA1 y un antagonista tópico de CGRP (CGRP8-37) previenen el aumento del flujo sanguíneo. En ratas, un antagonista de TRPA1 redujo la alodinia mecánica causada por la constricción del nervio infraorbitario y los biomarcadores de dolor desencadenados por NTG, probablemente inhibiendo la estimulación de TRPA1 mediada por óxido nítrico en el soma de los nociceptores del trigémino, con una liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS) que, a su vez, promueve una vía de retroalimentación dependiente de ROS/TRPA1 que sustenta la alodinia. Se ha descubierto que la umbelulosa, el componente principal de la Umbellularia californica (laurel de California) y un agonista de TRPA1 (capaz de inducir el comportamiento nociceptivo, la vasodilatación de la mucosa nasal y la liberación de CGRP del tejido meníngeo en ratas), desencadena síntomas similares a los de la migraña y en racimos. En ratones desactivados para TRPA1 se eliminaron todas las respuestas observadas a la umbelulona. Estos hallazgos están en línea con la hipótesis de que sustancias inductoras de migraña como el cloro, el humo del cigarrillo, el formaldehído y otras pueden ejercer sus efectos en humanos estimulando TRPA1, donde también actúan ciertos analgésicos comúnmente utilizados para el tratamiento de los ataques de migraña. De manera similar, se ha descubierto que los derivados de pirazolona (p. ej., dipirona, antipirina, aminopirina y propifenazona), utilizados para proporcionar un alivio agudo en los ataques de migraña con un mecanismo de acción poco claro, antagonizan selectivamente TRPA1 tanto in vitro como in vivo, atenuando la nocicepción y la alodinia en modelos animales de dolor neuropático e inflamatorio a través de un mecanismo mediado por TRPA1 (independientemente de la producción de prostaglandinas).
Durante la última década se han logrado avances significativos en el desarrollo de antagonistas selectivos y potentes de TRPA1 y cinco de ellos han sido evaluados en ensayos clínicos para su uso potencial en el tratamiento del dolor o el asma con diferentes resultados. Sin embargo, los antagonistas de TRPA1 no se han probado específicamente para la migraña hasta el momento, aunque una serie de antagonistas de TRPA1 selectivos y de alta afinidad se encuentran actualmente en ensayos clínicos de fase I y fase II para diversas enfermedades caracterizadas por un componente de dolor.
Glutamato
El glutamato es un neurotransmisor que ejerce una amplia gama de efectos complejos dentro del SNC a través de su unión a varios receptores diferentes, cada uno de los cuales posee propiedades estructurales y funcionales distintas. Estos receptores se pueden clasificar en términos generales en dos grupos: receptores de glutamato ionotrópicos, que actúan como canales, y receptores de glutamato metabotrópicos, que están acoplados a proteínas G. Los receptores ionotrópicos se pueden clasificar además en N-metil-D-aspartato (NMDA), α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propionato (AMPA) y 2-carboxi-3-carboximetil-4-isopropenilpirrolidina (kainato) receptores. Por otro lado, los receptores metabotrópicos se dividen en tres grupos (grupos I-III), situados principalmente postsinápticamente y activan la fosfolipasa C (I) o presinápticamente y activan la adenilil ciclasa (II-III). Las distintas ubicaciones también están relacionadas con sus funciones diferenciales (liberación o inhibición de glutamato) y, por tanto, con sus efectos sobre la actividad neuronal. Los receptores del grupo I ejercen predominantemente efectos pronociceptivos, mientras que los de los grupos II y III exhiben predominantemente propiedades antinociceptivas. Diversas pruebas clínicas y preclínicas han informado del papel del glutamato en la fisiopatología de la migraña, y también se han probado en estos pacientes fármacos que actúan en esta vía. De hecho, los antagonistas de los receptores de kainato y glutamato han demostrado eficacia en modelos animales de migraña, y la localización de los receptores de glutamato en regiones asociadas con la fisiopatología de la migraña, como el ganglio trigémino, el núcleo caudal del trigémino y el tálamo, respalda aún más su posible participación en los mecanismos de la migraña.
Se han detectado niveles elevados de glutamato en pacientes con migraña tanto episódica como crónica, tanto durante el período interictal como ictal, en la sangre, la saliva y el líquido cefalorraquídeo. En consecuencia, se ha informado que los tratamientos preventivos de la migraña con distintas farmacodinámicas reducen los niveles de glutamato en plasma, aunque estos hallazgos (especialmente las mediciones en sangre) no se han replicado de manera consistente y, hasta la fecha, no hay evidencia clínica farmacológica concluyente que demuestre la efectividad de atacar específicamente el glutamato, o sus receptores, como tratamiento de la migraña.
Silvestro M, Iannone LF, Orologio I, et al. Migraine Treatment: Towards New Pharmacological Targets. Int J Mol Sci. 2023;24(15):12268. Published 2023 Jul 31. doi:10.3390/ijms241512268.
