Los pacientes que tienen una malformación cavernosa cerebral identificada debido a una convulsión o un déficit focal tienen riesgo de desarrollar epilepsia o de signos y síntomas nuevos o que empeoran debido a un mayor sangrado de la malformación. En muchos países, en la práctica estándar se dispone de opciones para la extirpación microquirúrgica o el tratamiento radioquirúrgico. Estos enfoques tienen como objetivo prevenir nuevas hemorragias, pero conllevan el riesgo de complicaciones inmediatas o tardías. Los estudios observacionales no han demostrado de manera convincente la superioridad del tratamiento quirúrgico en comparación con la atención médica estándar. Por lo tanto, los pacientes y su equipo médico se enfrentan a una decisión difícil: someterse o no a una cirugía.
En tales circunstancias, sería fundamental realizar un ensayo clínico aleatorio para determinar si la intervención quirúrgica es superior a ninguna cirugía para prevenir futuras hemorragias. Sin embargo, realizar ensayos clínicos aleatorios en pacientes con lesiones vasculares intracraneales es un desafío notorio. Por ejemplo, un ensayo que comparó la intervención quirúrgica o endovascular con ninguna intervención de este tipo en pacientes con una malformación arteriovenosa no rota inicialmente planificó tener 800 participantes, pero solo incluyó a 226, con una tasa de reclutamiento de 0.08 pacientes por mes por centro. Otro ensayo que comparaba el tratamiento endovascular con ningún tratamiento de este tipo en pacientes con aneurismas intracraneales no rotos tuvo que detenerse prematuramente después de que sólo se hubieran incluido 40 de los 360 participantes planificados, con una tasa de reclutamiento de 0.04 pacientes por mes por centro.
Se han identificado muchos obstáculos para completar los ensayos aleatorios, incluida la cuestión del equilibrio. Aunque el Juramento Hipocrático establece el principio de “primero no hacer daño”, puede resultar complicado no realizar un procedimiento disponible en pacientes con una malformación vascular intracraneal para prevenir futuras hemorragias. Además, en muchos sistemas de atención de salud, a los cirujanos se les paga por realizar una intervención, pero no por consultar con los pacientes y, en última instancia, suspender un tratamiento.
En vista de esta historia pasada, Rustam Al-Shahi Salman y sus colegas iniciaron un ensayo de viabilidad para evaluar si era posible asignar aleatoriamente a los pacientes entre tratamiento quirúrgico o ningún tratamiento quirúrgico con una tasa de reclutamiento razonable. Los resultados de este ensayo, publicados en The Lancet Neurology, muestran una tasa de reclutamiento de 0.2 (DE 0.25) participantes por mes por sitio, lo que es mucho más alto que los 0.114 participantes por mes por sitio previstos.
El éxito del ensayo de viabilidad se puede atribuir a varios factores, incluida la participación de los pacientes y sus representantes durante la planificación y realización del ensayo. Los pacientes desempeñaron un papel crucial a la hora de priorizar la pregunta de investigación que se estaba analizando, participaron en el grupo de gestión del ensayo y en el comité directivo, codiseñaron el material de estudio y revisaron el progreso del estudio. El ensayo es un excelente ejemplo de ensayo impulsado por investigadores y pacientes.
Otro factor que contribuyó al éxito del ensayo es que el grupo de investigación estudió las barreras y los facilitadores del reclutamiento durante la realización del ensayo. Utilizaron grabaciones de audio de discusiones de reclutamiento y entrevistas con médicos y pacientes, seguidas de las acciones apropiadas. Los autores preespecificaron una amplia gama de medidas de resultados de viabilidad y varias medidas de resultados clínicos, que en conjunto pueden usarse para desarrollar un ensayo definitivo y realizar una evaluación adecuada del número de participantes necesarios para dicho ensayo definitivo.
El resultado clínico primario del ensayo de viabilidad fue una hemorragia intracraneal sintomática o un nuevo déficit neurológico focal persistente o progresivo debido a una malformación cavernosa cerebral o al tratamiento quirúrgico. Este resultado ocurrió en el 7.5% (IC 95%: 1.9–30.1) de los participantes en el grupo sin cirugía y en el 8.0% (2.0–32.1) en el grupo con cirugía. Utilizando el mismo resultado clínico primario y una duración de seguimiento de 10 años, se estimó que el número de participantes necesarios para el ensayo definitivo era 590 en el escenario más optimista (tasa de reclutamiento de 0.3 pacientes por mes por sitio y una índice de riesgo de 0.60 a favor del grupo de cirugía), y 1900 participantes en un escenario menos optimista (0.2 pacientes por mes por sitio y un índice de riesgo de 0.75). Por lo tanto, un ensayo definitivo sería un esfuerzo importante, pero será la única manera de responder a la pregunta de si la cirugía es beneficiosa para estos pacientes o no. El siguiente paso crucial para Al-Shahi Salman y sus colegas será conseguir financiación para un ensayo de fase 3. A diferencia de los ensayos impulsados por la industria, un ensayo dirigido por investigadores y pacientes requerirá financiación pública o financiación de una organización sin fines de lucro. Estas oportunidades de financiación son cada vez más limitadas y la competencia es dura. Las agencias de financiación deberían priorizar los estudios con una estrecha colaboración entre pacientes e investigadores clínicos, y un nuevo ensayo basado en resultados tan positivos de un estudio de viabilidad.
Rinkel GJE. Cerebral cavernous malformations: to operate or not? Lancet Neurology, June, 2024; 23, 6, P546-547. DOI:https://doi.org/10.1016/S1474-4422(24)00161-3.
CARE pilot trial collaboration. Medical management and surgery versus medical management alone for symptomatic cerebral cavernous malformation (CARE): a feasibility and randomised, open, pragmatic, pilot phase trial. Lancet Neurol. 2024; 23: 565-576.
