Los neurocientíficos han descubierto que dos vías neuronales distintas son responsables de las propiedades adictivas del opioide fentanilo: una media la recompensa y la otra promueve la búsqueda de alivio de los síntomas de abstinencia.
El fentanilo es un opioide potente y de acción rápida. En un artículo en Nature, Chaudun et al. informan de importantes avances en la comprensión de los mecanismos a través de los cuales el fentanilo promueve la adicción.
En 2022, los opioides representaron alrededor de las tres cuartas partes de las 108 000 muertes asociadas con sobredosis de drogas en los Estados Unidos (go.nature.com/3k4zs3p). La epidemia de opioides en Estados Unidos es una tragedia en tres actos. Se desencadenó hace más de 25 años por la prescripción irresponsable de opioides para aliviar el dolor. Esto dio lugar a que un gran número de personas desarrollara una adicción a los opioides, después de lo cual la heroína comenzó a dominar como droga de uso indebido. Finalmente, el opioide sintético fentanilo reemplazó gradualmente a la heroína, aumentando aún más la mortalidad general. Aunque no se observó el mismo aumento fuera de Estados Unidos, los opioides son la clase de drogas más mortífera en todo el mundo, y los consumidores tienen un riesgo diez veces mayor de morir en comparación con las personas demográficamente comparables que no los consumen.
Dado este impacto en la salud pública, siguen existiendo lagunas sorprendentes en la comprensión de los científicos sobre los mecanismos a través de los cuales los opioides generan adicción. Dos tipos de efectos promueven el consumo de drogas. Uno es un sentimiento subjetivo de recompensa, que refuerza positivamente el consumo de drogas. Se cree que las neuronas que liberan el neurotransmisor dopamina y que están ubicadas en el área tegmental ventral (VTA) del cerebro son clave para este fenómeno. El otro efecto es una sensación de alivio cuando la reanudación del consumo de drogas elimina el malestar, promoviendo la conducta mediante un refuerzo negativo. Esto último quizás se vea más claramente durante la abstinencia y está mediado por la activación generalizada de los circuitos neuronales involucrados en la aversión, o el sistema “anti-recompensa”.
Pero, ¿cómo producen los opioides estos efectos? Por sus acciones asociadas a la recompensa, una hipótesis popular es que activan los receptores opioides µ (µOR) expresados en neuronas inhibidoras locales en el VTA que liberan el neurotransmisor GABA. La inactivación resultante de estas neuronas GABA conduce a la desinhibición de las neuronas dopaminérgicas que tienen sus cuerpos celulares en la misma región. Sin embargo, se han sugerido otros mecanismos y el papel de las neuronas dopaminérgicas en la recompensa de los opioides sigue siendo controvertido. Se sabe aún menos sobre cómo los opioides median el refuerzo negativo.
Para abordar estos problemas, Chaudun y sus colegas mapearon la actividad neuronal en ratones en respuesta a las inyecciones de fentanilo solas, o cuando las inyecciones de fentanilo fueron seguidas varios días después por la administración del bloqueador opioide naloxona para precipitar la abstinencia de fentanilo. Por sí solo, el fentanilo indujo la expresión de una proteína llamada cFOS, un marcador de actividad neuronal, tanto en el VTA como en la región a la que se proyectan sus neuronas dopaminérgicas, el núcleo accumbens (denominados en conjunto vía mesolímbica de la dopamina). Por el contrario, precipitar la abstinencia indujo la expresión de cFOS en una estructura llamada amígdala central, que es un nodo clave en las redes cerebrales involucradas en el estrés y la aversión.
Para determinar si existía un vínculo causal entre la activación de estas regiones del cerebro y los comportamientos relacionados con el fentanilo, los autores redujeron (eliminaron) artificialmente la expresión de µOR en las regiones del cerebro que habían identificado mediante el mapeo de cFOS. Como era de esperar, descubrieron que las conductas que reflejan un refuerzo positivo se redujeron después de la eliminación de los µOR en el VTA y el núcleo accumbens, mientras que la eliminación en la amígdala central reducía selectivamente los saltos de escape, uno de los comportamientos observados en ratones que experimentaban abstinencia.
Luego, los autores examinaron las vías neuronales que median estos dos fenómenos utilizando una técnica de imagen llamada fotometría de fibra. Esto mide los aumentos en los niveles de calcio neuronal, que sirven como indicador de la actividad de las células nerviosas. El equipo confirmó que la activación de las neuronas dopaminérgicas en el VTA y la posterior liberación de dopamina en el núcleo accumbens causada por el fentanilo resultan de la eliminación de la inhibición que las neuronas GABA que expresan µOR ejercen sobre sus neuronas dopaminérgicas vecinas en condiciones basales.
Las inyecciones de naloxona no afectaron a ratones que no habían estado expuestos previamente al fentanilo. Por el contrario, en animales dependientes de fentanilo, la naloxona indujo una actividad de rebote en las neuronas GABA y una reducción concomitante en la actividad de las neuronas de dopamina, lo que amortiguó efectivamente la vía de recompensa. Los ratones también aprendieron a presionar una palanca para inhibir selectivamente la actividad de las neuronas VTA GABA que estaban bajo control “optogenético” mediante la expresión de proteínas inhibidoras sensibles a la luz y la administración de luz láser. Este comportamiento se evitó en gran medida cuando se inyectó fentanilo a los ratones, lo que indica que el fentanilo tuvo el mismo efecto. Esto es paralelo a hallazgos anteriores con la heroína. Estos datos apoyan firmemente la idea de que la activación de la vía mesolímbica de la dopamina es necesaria para el efecto de refuerzo positivo de los opioides.
Dado que la eliminación de los µOR en la amígdala central reducía selectivamente los saltos de escape inducidos por la abstinencia, los autores investigaron a continuación cómo las neuronas de esta región contribuyen al refuerzo negativo. En primer lugar, descubrieron que la mayoría de las neuronas de la amígdala central que expresan µOR también expresan la enzima PKCδ, pero no la hormona peptídica somatostatina. Esto es notable porque las neuronas que expresan PKCδ en la amígdala central promueven la aversión y están involucradas en comportamientos similares a la adicción. Además, en animales dependientes de fentanilo, la abstinencia precipitada por naloxona promovió la activación de las neuronas de la amígdala central que expresan µOR (pero no la somatostatina) y aumentó transitoriamente su actividad de calcio. En su serie final de experimentos, los autores demostraron que los ratones evitaban una cámara en la que recibían estimulación artificial de neuronas que expresan µOR en la amígdala central. Los ratones también aprendieron a presionar una palanca para desactivar la estimulación optogenética de estas neuronas, aliviando efectivamente sus molestias. En conjunto, estas observaciones sugieren fuertemente que la actividad de esta población neuronal subyace al refuerzo negativo en la abstinencia de opioides.
En conjunto, estos datos muestran que el refuerzo positivo y negativo inducido por el fentanilo está mediado por poblaciones neuronales separadas. La actividad de las neuronas dopaminérgicas en el VTA desempeña un papel clave en el refuerzo positivo, mientras que la amígdala central es responsable de un subconjunto de síntomas de abstinencia y contribuye al refuerzo negativo. Las regiones conocidas a las que envía señales la amígdala central, como el núcleo del lecho de la estría terminal, el núcleo parabraquial lateral y la sustancia gris periacueductal, podrían estar involucradas en la mediación de sus efectos en el refuerzo negativo.
Como ocurre con los avances más importantes, los presentados por Chaudun y sus colegas plantean nuevas preguntas. ¿Los mecanismos identificados para el fentanilo se aplican a otros opioides? Esto parece probable, pero debido a las diferencias en los efectos de estas drogas (quizás lo más importante en la potencia y la velocidad a la que actúan en el cuerpo), el papel relativo del refuerzo positivo y negativo podría diferir entre los opioides. Además, ¿los mecanismos de refuerzo negativo que se han identificado aquí tienen un papel más allá de la abstinencia aguda? Esto es relevante porque, clínicamente, la abstinencia se disipa en unos cinco días, pero la mayoría de los pacientes recaen mucho más tarde. Los mecanismos identificados en el estudio actual aún podrían estar involucrados en la recaída, porque la exposición a señales asociadas a las drogas puede desencadenar experiencias subjetivas de abstinencia “condicionada”, en las que las personas con adicción a opioides experimentan síntomas de abstinencia en un entorno asociado con el uso de opioides. Por tanto, será crucial determinar si la abstinencia condicionada de opioides también activa las neuronas centrales de la amígdala que mantienen el refuerzo negativo. De ser así, eso proporcionaría una sólida justificación para desarrollar medicamentos que puedan suprimir selectivamente la actividad de estas neuronas. De cualquier manera, los hallazgos de Chaudun y sus colegas representan un avance importante en la comprensión de los científicos sobre cómo los opioides promueven la adicción.
Heilig M, Petrella M. Neural pathways for reward and relief promote fentanyl addiction. Nature, 22 May, 2024. doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-01361-5.
Chaudun, F. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-024-07440-x (2024).
