Las drogas de abuso secuestran una vía mesolímbica que procesa la necesidad homeostática

Las funciones cerebrales innatas que normalmente procesan las recompensas naturales se ven corrompidas por las drogas de abuso. Sin embargo, los mecanismos fisiológicos y moleculares subyacentes que vinculan estas funciones aún no están claros. Tan et al. compararon la respuesta de circuitos de recompensa clave activados por el hambre y la sed con la respuesta a la morfina y la cocaína en los mismos animales. Descubrieron que la proteína RHEB (homólogo de Ras enriquecido en el cerebro), un compañero de señalización del objetivo de la rapamicina en los mamíferos, es un sustrato molecular crucial que permite a los fármacos acceder a las neuronas que procesan la recompensa natural. Este mecanismo molecular está involucrado en conjuntos disociables de neuronas de una región del cerebro llamada núcleo accumbens. Estos conjuntos neuronales están en el centro de los efectos adictivos de estas drogas, donde tiene lugar el conflicto entre el consumo de drogas y la regulación homeostática del hambre y la sed.

Las drogas de abuso producen sensaciones placenteras y refuerzan la conducta consumatoria dirigida a su adquisición. Estas mismas propiedades son características de las recompensas naturales que satisfacen necesidades innatas, como la comida o el agua. Décadas de investigación han demostrado que los sistemas cerebrales que procesan recompensas naturales también se ven afectados por las drogas de abuso a nivel fisiológico, de circuito, celular y molecular. Estos hallazgos plantean la hipótesis de que las drogas de abuso causan adicción al “secuestrar” una vía de recompensa común, lo que en última instancia promueve la ingesta de drogas y frena otros objetivos saludables. Sin embargo, los sustratos neuronales específicos para dicha vía de recompensa compartida siguen sin identificarse.

La identificación de un sustrato neuronal que procese múltiples clases de recompensas requiere un análisis multimodal de las funciones neurobiológicas. Esto incluye identificar los nodos centrales que responden a la exposición a la recompensa, examinar tipos de células específicas dentro de este nodo cerebral que codifican distintas experiencias gratificantes dentro del mismo individuo e identificar efectores moleculares que median en las adaptaciones celulares y fisiológicas. Para este propósito, los autores emplearon una combinación de enfoques que incluyen mapeo de la actividad neuronal de todo el cerebro, imágenes de calcio longitudinales de dos fotones in vivo con resolución de una sola neurona y secuenciación de una sola célula después de la perturbación CRISPR in vivo de un gen candidato. Estos enfoques multifacéticos permiten la exploración de múltiples componentes que comprenden una vía de recompensa común y permiten estudiar cómo la exposición repetida a las drogas “secuestra” necesidades innatas a través de este conducto compartido.

Utilizando el mapeo de FOS de todo el cerebro combinado con enfoques de inhibición quimiogenética, identificaron el núcleo accumbens (NAc) como un centro necesario para que tanto la cocaína como la morfina interrumpan el consumo de recompensa natural (alimentos y agua). El seguimiento longitudinal in vivo de la actividad de las neuronas dopaminoceptivas individuales en la NAc en ratones despiertos reveló respuestas conjuntas superpuestas entre las drogas de abuso y las recompensas naturales, y las drogas producían mayores niveles de activación. La exposición repetida a drogas de abuso aumentó la dinámica neuronal específica del tipo de célula, lo que indica una escalada de las respuestas a las drogas y, posteriormente, un procesamiento de recompensa natural desorganizado en la NAc después de la abstinencia de drogas. Luego desarrollaron un enfoque “FOS-Seq” para correlacionar los patrones de FOS en todo el cerebro con datos de expresión genética in situ en todo el cerebro. Identificaron Rheb, un gen que codifica una pequeña GTPasa que activa la vía mTOR, como correlacionado con la inducción de FOS por exposición crónica a cocaína o morfina. Al integrar la perturbación CRISPR in vivo de Rheb con la secuenciación de ARN de un solo núcleo en la NAc, demostraron un papel esencial de Rheb en la regulación de las vías de transducción de señales asociadas con la acción de los fármacos en las células dopaminoceptivas y en la disminución del consumo de recompensa natural después de la exposición crónica a fármacos de abuso. Finalmente, el mapeo funcional de las neuronas que proyectan NAc de regiones que se activan por drogas de abuso apunta a la corteza orbitofrontal como un nodo ascendente potencial que frena el consumo de recompensa natural, como se verifica con la activación quimiogenética.

Los autores delinearon una vía de recompensa común que permite que las drogas de abuso interfieran con el cumplimiento de las necesidades homeostáticas de alimentos o agua. Estos hallazgos proporcionan información mecanicista sobre la intensificación del comportamiento dirigido por las drogas en los trastornos por uso de sustancias.

BOWEN TAN et al. Drugs of abuse hijack a mesolimbic pathway that processes homeostatic need. SCIENCE, 19 Apr 2024, Vol 384, Issue 6693. DOI: 10.1126/science.adk6742.