Arnold S. Monto (Department of Epidemiology, School of Public Health, University of Michigan, Ann Arbor), Maria Zambon (U.K. Health Security Agency, London) y Jerry P. Weir (Division of Viral Products, Center for Biologics Evaluation and Research, Food and Drug Administration, Silver Spring, MD) analizan brillantemente la evolución de los modelos de vacunas de la gripe en los últimos 40 años y plantean el problema de la transición de vacunas trivalentes a tetravalentes.
Hasta 1977, las vacunas contra la influenza contenían antígenos de un virus tipo A y un virus tipo B. Después de que un segundo subtipo de influenza A, H1N1, resurgió ese año, los desarrolladores crearon una vacuna trivalente que incorporaba H1N1 junto con el subtipo A original (H3N2) y el virus tipo B. Esta vacuna se utilizó entonces en todo el mundo, con una actualización anual que reflejaba las cepas circulantes. A finales de la década de 1980, el análisis retrospectivo había revelado que dos linajes distintos del virus tipo B habían estado circulando durante la década anterior. El linaje predominante fue similar al B/Victoria/2/87; el otro se parecía a B/Yamagata/16/88. Los funcionarios de salud pública estaban preocupados por la distancia antigénica entre los dos linajes, a la luz de la observación de que los hurones previamente no infectados inmunizados con una cepa no estaban protegidos contra la enfermedad causada por la otra. Los estudios serológicos a pequeña escala también habían revelado una falta de cebado cruzado en niños pequeños. En la década de 1990, predominaban los virus B/Yamagata, los virus B/Victoria se aislaron con poca frecuencia y fue relativamente fácil decidir incluir los primeros en la vacuna.
En la década de 2000, se dijo que los virus B/Victoria habían “reaparecido”, aunque en realidad nunca habían desaparecido. La cocirculación de ambos linajes continuó, con algunas temporadas o lugares caracterizados por el predominio de un linaje y otros por brotes más mixtos de tipo B. Esta variación generó preocupación sobre si la cepa tipo B elegida para la vacuna coincidiría con el virus que realmente circuló, lo que una vez más aumentó el desafío de elegir cepas de vacunas. Y, de hecho, las discrepancias de la influenza B con el componente de la vacuna se volvieron bastante comunes.
Esta situación desencadenó el desarrollo de vacunas tetravalentes que contenían ambos linajes tipo B, y la primera vacuna de este tipo fue autorizada en los Estados Unidos en 2013. Este cambio en la formulación se vio facilitado por el aumento de la capacidad de los fabricantes para producir el componente adicional de la vacuna. La distribución se amplió con el tiempo, pero su uso se limitó principalmente a los países de ingresos altos y medianos, y muchas zonas del mundo siguen utilizando vacunas trivalentes. La circulación simultánea de ambos linajes B continuó durante toda la década entre el 2011 y el 2020. En la temporada de influenza 2019-2020, los virus de la influenza B que circulaban en muchas partes del mundo eran predominantemente, pero no exclusivamente, del linaje B/Victoria. Más tarde, durante la primera parte de la pandemia de SARS-CoV-2, la transmisión de la gripe se redujo considerablemente. Desde que se reanudó la transmisión, no ha habido identificaciones confirmadas de virus B/Yamagata en todo el mundo, lo que significa que el linaje Yamagata esencialmente no se ha visto desde marzo de 2020.
Los investigadores han estado evaluando las vacunas trivalentes y tetravalentes contra la influenza y su eficacia comparativa contra los virus tipo B desde que se autorizó la primera vacuna tetravalente. La mayoría de los estudios han sido observacionales, se basan en un diseño de prueba negativa y utilizan pruebas de reacción en cadena de la polimerasa para la identificación viral. Muchos de los datos anteriores que respaldaban el uso de la vacuna tetravalente se basaban en evaluaciones de inmunogenicidad derivadas de los hallazgos sobre las respuestas de anticuerpos a la infección y la vacunación en animales y, a veces, en humanos, en lugar de evaluaciones de campo de la efectividad de la vacuna. La extrapolación de los datos serológicos que mostraban poca inmunidad de protección cruzada sugería que los niños pequeños tendrían que ser vacunados con ambos linajes, un tema preocupante dada la observación repetida de que la influenza tipo B era un problema particular en los niños. Si bien la inclusión de antígenos de ambos linajes de influenza B eliminó en gran medida el problema de la incompatibilidad, los estudios de campo sobre la efectividad de la vacuna, incluido el análisis del despliegue a gran escala de vacunas vivas atenuadas contra la influenza en niños en el Reino Unido, han proporcionado evidencia limitada y, a veces, contradictoria con respecto a la necesidad de una vacuna tetravalente.
La aparente desaparición de los virus del linaje B/Yamagata ha dado lugar a debates recientes sobre la futura composición de cepas de las vacunas contra la gripe. Por ejemplo, en octubre del 2022, los miembros del Comité Asesor de Vacunas y Productos Biológicos Relacionados (VRBPAC), que asesora a la FDA sobre la composición de la vacuna contra la influenza, expresaron su preocupación por la inclusión continua de una cepa de la vacuna B/Yamagata en ausencia de virus B/Yamagata en circulación. Se estaban llevando a cabo discusiones similares en consultas técnicas en la OMS. Para abordar estas preocupaciones, la OMS y la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido organizaron una reunión en Londres el 13 de julio de 2023 para discutir la situación de las vacunas tetravalentes. Allí, los participantes informaron de que, gracias a los esfuerzos mundiales sostenidos en los que participaron el Sistema Mundial de Vigilancia y Respuesta a la Gripe y los laboratorios nacionales asociados a la gripe, los únicos virus B/Yamagata que se habían identificado en todo el mundo desde 2020 procedían de la vacuna viva atenuada; no se ha confirmado la circulación real de virus B/Yamagata.
Los representantes de la FDA en la reunión de Londres describieron las preocupaciones del VRBPAC sobre la inclusión continua de B/Yamagata en las vacunas a pesar de la falta de evidencia de su circulación. En general, los representantes de todos los organismos reguladores mundiales estuvieron de acuerdo en que el objetivo deseado era avanzar hacia una vacuna trivalente, pero reconocieron que los procesos regulatorios para volver a una formulación trivalente varían según la región.
Los representantes de la industria expresaron su preocupación por el regreso de B/Yamagata. La principal preocupación de la industria era que cada país tardaría tiempo en obtener la aprobación regulatoria para volver a una formulación trivalente, especialmente cuando se habían realizado cambios en la producción para adaptarse a la fabricación de vacunas tetravalentes. Los participantes señalaron que si el linaje regresaba, sería poco probable que fuera antigénicamente similar al virus de 2013 que ahora se incluye en la vacuna tetravalente. Las discusiones también se centraron en las implicaciones para la salud pública de continuar usando una vacuna que contiene B/Yamagata cuando dichos virus no están circulando. El grupo consideró algunas cuestiones específicas de las vacunas contra la influenza con virus vivos atenuados, en particular, el riesgo teórico de reintroducción de los virus B/Yamagata a través de la recombinación. Pero el claro consenso de la reunión fue que, dado que había transcurrido suficiente tiempo sin que se identificara el virus B/Yamagata, ese componente de la vacuna debía eliminarse.
En una reunión de composición de vacunas para el hemisferio sur celebrada en septiembre de 2023, la OMS propuso que “la inclusión de un antígeno del linaje B/Yamagata en las vacunas tetravalentes contra la gripe ya no está justificada, y se debe hacer todo lo posible para excluir este componente lo antes posible”. Poco después, el VRBPAC aprobó por unanimidad una recomendación para excluir el virus B/Yamagata de la vacuna. Los miembros del comité enfatizaron la importancia de establecer plazos firmes para implementar la exclusión del antígeno B/Yamagata de las vacunas tetravalentes contra la influenza y trabajar hacia una fecha de implementación de la vacuna de los EE.UU. en el hemisferio norte para 2024-2025. Como resultado, es probable que en los Estados Unidos, todas las vacunas contra la influenza en la temporada 2024-2025 sean trivalentes. Sin embargo, debido a la complejidad regulatoria, ese puede no ser el caso en otros países.
Los miembros del VRBPAC se mostraron entusiasmados con la exploración de nuevas formulaciones de vacunas que puedan mejorar el rendimiento de las vacunas y expresaron el deseo de ver esfuerzos para evaluar nuevas composiciones. Dado que los componentes de la vacuna tipo B y A(H1N1) han sido más eficaces en muchos años que el componente A(H3N2), se ha discutido la posibilidad de reemplazar los antígenos B/Yamagata con el doble de la cantidad del virus A(H3N2) seleccionado o usar dos virus A(H3N2) diferentes. Este último enfoque mitigaría el problema actual de elegir un solo A(H3N2) en el momento de la selección de la cepa cuando circula más de un clado. Sin embargo, cualquier cambio de este tipo en la composición de la vacuna requeriría la aprobación regulatoria y datos de respaldo de cada fabricante para actualizar sus licencias, incluidos, como mínimo, datos sobre la inmunogenicidad de cualquier componente nuevo y la demostración de la falta de interferencia con otros componentes de la vacuna, así como de seguridad. Por lo tanto, es probable que el retorno a una formulación de vacuna trivalente sea el resultado inmediato de las discusiones actuales. La sustitución del componente B/Yamagata por otro componente o formulación requerirá una planificación más gradual y es más bien un objetivo a largo plazo para mejorar la eficacia de la vacuna.
Monto AS, Zambon M, Weir JP. The End of B/Yamagata Influenza Transmission — Transitioning from Quadrivalent Vaccines. New Engl J Med.Feb. 28, 2024. DOI: 10.1056/NEJMp2314801.
