La gepotidacina es un nuevo antibiótico triazacenaftileno, bactericida y de primera clase, que inhibe la replicación del ADN bacteriano mediante un mecanismo de acción distinto y un sitio de unión único, lo que proporciona una inhibición bien equilibrada de dos enzimas topoisomerasas de tipo II. La gepotidacina oral está en investigación para tratar infecciones del tracto urinario no complicadas. El Prof. Florian Wagenlehner, de la Clinic for Urology, Pediatric Urology and Andrology, Justus-Liebig-University, de Giessen, en Alemania, comparó la eficacia y la seguridad de la gepotidacina oral con la de la nitrofurantoína en mujeres adolescentes y adultas con infecciones urinarias no complicadas. EAGLE-2 y EAGLE-3 fueron ensayos de fase 3, aleatorizados, multicéntricos, doble ciego, doble ficticio, sin inferioridad (margen del 10%), en los que se inscribieron pacientes en 219 centros de todo el mundo. Los pacientes asignados al sexo femenino al nacer, no embarazadas, de 12 años o más, con un peso de 40 kg o más, con dos o más síntomas de disuria, frecuencia, urgencia o dolor en la parte inferior del abdomen, y con evidencia de nitrito urinario, piuria o ambos fueron elegibles para la inclusión. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1:1) de forma centralizada mediante tecnología de respuesta interactiva para recibir gepotidacina oral (1500 mg dos veces al día durante 5 días) o nitrofurantoína oral (100 mg dos veces al día durante 5 días), con aleatorización estratificada por categoría de edad y antecedentes de infecciones urinarias recurrentes no complicadas. Los pacientes, los investigadores y el equipo patrocinador del estudio fueron enmascarados para la asignación del tratamiento. El criterio principal de valoración, la respuesta terapéutica (éxito o fracaso) en la prueba de curación (es decir, los días 10-13), se evaluó en pacientes asignados al azar con uropatógenos elegibles sensibles a la nitrofurantoína (≥105 unidades formadoras de colonias [UFC] por mL) y que recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio. De acuerdo con las directrices reglamentarias, el éxito terapéutico se definió como la combinación del éxito clínico (la resolución completa de los síntomas) y el éxito microbiológico (la reducción de los uropatógenos calificados a <103 UFC/mL) sin otro uso sistémico de antimicrobianos. Los análisis de seguridad incluyeron pacientes que fueron asignados al azar y que recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio. Los ensayos se registran con ClinicalTrials.gov, NCT04020341 (EAGLE-2) y NCT04187144 (EAGLE-3), y se completaron.
Los estudios se realizaron del 17 de octubre de 2019 al 30 de noviembre de 2022 (EAGLE-2) y del 23 de abril de 2020 al 1 de diciembre de 2022 (EAGLE-3). Se examinaron 1680 pacientes en EAGLE-2 y 1731 pacientes en EAGLE-3 para determinar su elegibilidad, de los cuales 1531 y 1605 fueron asignados al azar, respectivamente (767 en el grupo de gepotidacina y 764 en el grupo de nitrofurantoína en EAGLE-2, y 805 en el grupo de gepotidacina y 800 en el grupo de nitrofurantoína en EAGLE-3). Después de un análisis intermedio, que se acordó prospectivamente como una enmienda al protocolo, ambos estudios se detuvieron para determinar su eficacia. Por lo tanto, la población de análisis primario incluyó solo pacientes que, en el momento del corte de los datos del análisis intermedio, tuvieron la oportunidad de llegar a la visita de prueba de curación o se sabía que no habían alcanzado el éxito terapéutico antes de la visita de prueba de curación. En EAGLE-2, 162 (50.6%) de los 320 pacientes a los que se les asignó gepotidacina y 135 (47.0%) de los 287 pacientes a los que se les asignó nitrofurantoína tuvieron éxito terapéutico (diferencia ajustada 4.3%). En EAGLE-3, 162 (58.5%) de los 277 pacientes a los que se les asignó gepotidacina y 115 (43,6%) de los 264 pacientes a los que se les asignó nitrofurantoína tuvieron éxito terapéutico (diferencia ajustada 14.6%). La gepotidacina no fue inferior a la nitrofurantoína en ambos estudios y superior a la nitrofurantoína en EAGLE-3. El evento adverso más frecuente con la gepotidacina fue la diarrea (observada en 111 [14%] de 766 pacientes en EAGLE-2 y en 147 [18%] de 804 pacientes en EAGLE-3), mientras que el evento adverso más frecuente con nitrofurantoína fueron las náuseas (en 29 [4%] de 760 pacientes en EAGLE-2 y en 35 [4%] de 798 pacientes en EAGLE-3). Los casos fueron en su mayoría leves o moderados. No ocurrieron eventos mortales o que pusieran en peligro la vida.
La gepotidacina es un antibiótico oral eficaz con perfiles aceptables de seguridad y tolerabilidad. Como antibiótico oral en fase de investigación de primera clase con actividad contra uropatógenos comunes, incluidos fenotipos resistentes a los medicamentos clínicamente importantes, la gepotidacina tiene el potencial de ofrecer un beneficio sustancial a los pacientes.
Financiación: GSK y US Office of the Assistant Secretary for Preparedness and Response, Biomedical Advanced Research and Development Authority.
Wagenlehner F et al. Oral gepotidacin versus nitrofurantoin in patients with uncomplicated urinary tract infection (EAGLE-2 and EAGLE-3): two randomised, controlled, double-blind, double-dummy, phase 3, non-inferiority trials. Lancet, 403 (10428): 741-755, FEBRUARY 24, 2024. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02196-7.