En respuesta a la infección, varios tipos de células pertenecientes al sistema inmunológico sintetizan y liberan una pequeña proteína llamada interferón-γ (IFN-γ). El IFN-γ actúa tanto en células inmunes como no inmunes para brindar protección contra bacterias, parásitos y hongos. Casanova et al. revisan cómo los avances en la investigación de IFN-γ y el estudio de las condiciones resultantes de las deficiencias de IFN-γ han mejorado, en conjunto, la comprensión de la protección del huésped y las contribuciones específicas proporcionadas por IFN-γ. Además, los autores evalúan las perspectivas de utilizar IFN-γ como agente terapéutico para enfermedades infecciosas.
Las enfermedades infecciosas endémicas y pandémicas cobran un precio considerable en la salud humana. Avanzar en la comprensión de los determinantes de la inmunidad protectora podría proporcionar vías para mejorar los tratamientos de las infecciones. En 1983, una pequeña proteína y presunto “interferón” antiviral, el IFN-γ, se caracterizó como un factor liberado por linfocitos estimulados por antígenos que equipa a los macrófagos para matar bacterias, protozoos y hongos intracelulares. Poco después, el IFN-γ se convirtió en la primera citocina utilizada para la terapia dirigida por el huésped de una enfermedad infecciosa no viral en humanos. Las siguientes décadas de investigación desarrollaron conocimientos sobre la inducción de IFN-γ y sus genes diana posteriores; proporcionaroninformación sobre las personas con defectos genéticos relacionados con IFN-γ que los hacen susceptibles a infecciones; y documentaron el impacto terapéutico del IFN-γ producido endógenamente y administrado exógenamente en enfermedades infecciosas.
Ahora se sabe que el IFN-γ es producido por varios linfocitos. El IFN-γ liberado por estas poblaciones linfoides puede actuar sobre las células que expresan el receptor de IFN-γ más las quinasas (Janus quinasas 1 y 2) y el factor de transcripción (transductor de señal y activador de la transcripción 1) necesarios para la señalización en respuesta al IFN-γ. Aunque inicialmente se consideró que el IFN-γ regulaba los macrófagos, cientos de tipos de células humanas expresan la maquinaria de señalización y pueden tener la capacidad de responder al IFN-γ.
Los cientos de genes estimulados por interferón (ISG) provocados por IFN-γ codifican una variedad de proteínas, incluidas enzimas, canales iónicos y bombas. Estas moléculas promueven la oxidación, nitrosilación y acidificación de los microbios intracelulares que residen en las vacuolas; restringen la disponibilidad de metabolitos y metales del huésped de los que dependen los patógenos; alteran las membranas microbianas; alteran la entrada o salida microbiana de las células huésped; o promueven el desalojo de patógenos microbianos. Dados los efectos citotóxicos de algunos ISG, numerosos supresores y antagonistas regulan la acción del IFN-γ. Estos incluyen IFN tipo I, que pueden reducir la producción de IFN-γ; factor de crecimiento transformante β e interleucina-10, que bloquean la capacidad del IFN-γ para activar macrófagos; y células T reguladoras inducidas en parte por el propio IFN-γ.
Aunque tanto los ratones knockout como las personas con errores innatos de inmunidad al IFN-γ son susceptibles a diversas infecciones bacterianas, fúngicas y protozoarias, el papel no redundante del IFN-γ en la defensa del huésped humano es más limitado que en los ratones infectados artificialmente. El creciente conocimiento de la “susceptibilidad mendeliana a la enfermedad micobacteriana” (MSMD) revela que no es estrictamente mendeliana ni está restringida a la enfermedad micobacteriana, que surge de genotipos en al menos 21 loci que alteran la producción y/o las respuestas al IFN-γ, y que ser fenocopiado por autoanticuerpos que neutralizan el IFN-γ. Además de reforzar la importancia del IFN-γ para la defensa antimicrobiana de los macrófagos, los estudios MSMD han descubierto múltiples facetas nuevas de la inmunobiología humana, por ejemplo, que el gen 15 estimulado por interferón secretado por los granulocitos promueve la secreción de IFN-γ por las células asesinas naturales, dando al huésped una forma de activar los macrófagos sin recurrir a la inmunidad adaptativa. Por último, se ha informado de experiencia clínica beneficiosa con la administración de IFN-γ recombinante en más de 1100 pacientes para la profilaxis o el tratamiento de diversas infecciones bacterianas, fúngicas y protozoarias.
Ahora tenemos una visión más amplia de lo que significa ser un “interferón”, las células más allá de los macrófagos que equipa el IFN-γ y las oportunidades para prevenir o tratar infecciones que ofrece el IFN-γ. Los pacientes con deficiencia de producción de IFN-γ son candidatos para tratamiento o profilaxis complementarios con IFN-γ. Tales individuos incluyen aquellos con MSMD así como aquellos con otras inmunodeficiencias, por ejemplo, personas con VIH/SIDA, ciertos cánceres, edad avanzada o un defecto selectivo de la enfermedad en la producción de IFN-γ durante la infección.
El uso clínico de IFN-γ se beneficiará de un conocimiento más profundo de la biología del IFN-γ. Por ejemplo, trabajos futuros podrían ayudar a responder las siguientes preguntas: ¿Cómo nacen y se regulan los nuevos genes dependientes de IFN-γ? ¿En qué medida sirven los elementos transponibles y los retrovirus endógenos como componentes funcionales en los promotores de los ISG dependientes de IFN-γ? ¿Cuáles son las funciones y estructuras de muchos ISG inducidos por IFN-γ cuya biología sigue siendo un misterio? ¿Cuáles son las contribuciones de los ISG que se ven afectados negativamente por el IFN-γ? ¿Cómo afectan los bucles regulatorios entre las diferentes respuestas de IFN al curso de las infecciones? Con suerte, podremos utilizar las respuestas a estas preguntas para diseñar enfoques novedosos para matar o restringir los microbios que causan enfermedades graves o la muerte en la población humana. También podemos ayudar a tratar algunas enfermedades infecciosas con una fuente exógena de moléculas antimicrobianas cuya producción de IFN-γ normalmente induce en el huésped.
Los seres humanos adquieren infecciones directamente del medio ambiente, a través de huéspedes animales intermediarios o vectores y mediante transmisión de persona a persona. La secreción de IFN-γ humano por poblaciones de linfocitos ayuda a preparar a los macrófagos y otras células huésped para proteger contra bacterias, hongos, parásitos y, en menor medida (como lo indica el paréntesis), virus. Los humanos con defectos congénitos en la producción de IFN-γ o en la respuesta a él son altamente susceptibles a estas especies microbianas.
Las enfermedades infecciosas siguen cobrándose muchas vidas. La prevención de la morbilidad y la mortalidad por estas enfermedades se beneficiaría no sólo con nuevos medicamentos y vacunas, sino también con una mejor comprensión de lo que constituye inmunidad protectora. Entre las principales señales inmunes que movilizan la defensa del huésped contra la infección se encuentra el interferón-γ (IFN-γ), una proteína secretada por los linfocitos. Hace cuarenta años, el IFN-γ fue identificado como un factor activador de macrófagos y, en los últimos años, ha resurgido el interés en la biología del IFN-γ y su papel en la defensa humana.
JEAN-LAURENT CASANOVA et al. Interferon-γ and infectious diseases: Lessons and prospects. SCIENCE, 19 Apr 2024,
Vol 384, Issue 6693. DOI: 10.1126/science.adl2016