La lipoproteína (a) (Lp (a)), un factor de riesgo cardiovascular causal independiente, es una partícula de lipoproteína que se forma por la interacción de una partícula de lipoproteína de baja densidad (LDL) y la apolipoproteína (a) (apo (a)). Apo (a) se une primero a los residuos de lisina de la apolipoproteína B-100 (apoB-100) en LDL a través de los dominios Kringle IV (KIV) 7 y 8, antes de que se forme un enlace disulfuro entre apo (a) y apoB-100 para crear Lp. (a). Nuria Diaz, Carlos Perez, Ana Maria Escribano, Gema Sanz, Julian Priego, Celia Lafuente, Mario Barberis, Luis Calle, Juan Felix Espinosa, Birgit T. Priest, Hong Y. Zhang, Amanda K. Nosie, Joseph V. Haas, Ellen Cannady, Anthony Borel, Albert E. Schultze, J. Michael Sauder, Jörg Hendle, Ken Weichert, Stephen J. Nicholls y Laura F. Michael, de Lilly Research Laboratories, en Madrid e Indianapolis, han mostrado que el primer paso de la formación de Lp (a) puede inhibirse mediante interacciones de moléculas pequeñas con apo (a) KIV7–8. Identificaron compuestos que se unen a la apo(a) KIV7–8 y, mediante la optimización química y una mayor aplicación de multivalencia, crearon compuestos con potencia subnanomolar que inhiben la formación de Lp(a). Las dosis orales de compuestos prototipo y un potente disruptor multivalente, LY3473329 (muvalaplina), redujeron los niveles de Lp(a) en ratones transgénicos y en monos cynomolgus.
Aunque las moléculas multivalentes se unen a los dominios Kringle del plasminógeno de rata y reducen la actividad de la plasmina, las diferencias selectivas entre especies en las secuencias del plasminógeno sugieren que las moléculas inhibidoras reducirán los niveles de Lp(a), pero no los de plasminógeno, en humanos. Estos datos respaldan el desarrollo clínico de LY3473329, que ya se encuentra en estudios de fase 2, como un agente potente y específico administrado por vía oral para reducir los niveles de Lp(a).
Diaz, N., Perez, C., Escribano, A.M. et al. Discovery of potent small-molecule inhibitors of lipoprotein(a) formation. Nature 629, 945–950 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07387-z
