Ahora que los medicamentos para la obesidad ayudan a las personas a adelgazar, los investigadores están trabajando para capitalizar su popularidad aumentando la cartera de medicamentos para bajar de peso. El último contendiente adopta un enfoque de caballo de Troya (ocultar una pequeña molécula en un péptido que imita las hormonas intestinales ya utilizado en medicamentos contra la obesidad) para asestar un doble golpe a las células cerebrales que controlan el apetito.
El nuevo trabajo, que demostró los efectos de este fármaco candidato en ratones y ratas, se publicó en Nature. “Es un artículo sólido”, afirma Daniel Drucker, endocrinólogo del Hospital Mount Sinai de Toronto, Canadá, que ayudó a desentrañar el papel de las hormonas intestinales como el GLP-1 (péptido 1 similar al glucagón) y el GIP (péptido dependiente de la glucosa, polipéptido insulinotrópico) en la obesidad. Los exitosos medicamentos para bajar de peso semaglutida (Wegovy) y tirzepatida (Zepbound) actúan imitando estas hormonas, uniéndose a sus receptores en las neuronas del cerebro que controlan la sensación de hambre. Estos medicamentos pueden ayudar a las personas a perder entre el 15% y el 20% de su peso corporal. Y podría ser posible obtener aún más actividad de estos imitadores de hormonas fusionándolos con otros medicamentos, sugiere el nuevo estudio.
El fármaco contendiente apunta tanto al receptor GLP-1 como al receptor NMDA, un canal iónico encontrado en las células del cerebro que se relacionó con la obesidad en 2015. En ese momento, las pequeñas moléculas que bloqueaban el receptor NMDA parecían no ser un buen comienzo para los desarrolladores de medicamentos contra la obesidad, porque este tipo de compuesto, que incluye el medicamento para fiestas y el antidepresivo ketamina, está plagado de efectos secundarios dañinos.
Pero Christoffer Clemmensen, especialista en metabolismo de la Universidad de Copenhague, vio un camino a seguir. Especuló que podría ser posible evitar los riesgos de seguridad fusionando un bloqueador del receptor NMDA con un imitador de la hormona intestinal que actúa sólo sobre las neuronas que regulan el apetito. Para hacer esto realidad, Clemmensen y sus colegas adjuntaron un péptido que se parece a la hormona GLP-1 a una pequeña molécula, dizocilpina (también llamada MK-801), que bloquea el receptor NMDA. La dizocilpina fue descubierta en la década de 1980 por investigadores de la firma farmacéutica Merck & Co., con sede en Rahway, Nueva Jersey, pero luego fue abandonada. Clemmensen y el equipo vieron que, en ratones y ratas, las neuronas cerebrales amantes del GLP-1 captarían este conjugado péptido-fármaco y luego soltarían la carga útil de dizocilpina para bloquear el receptor NMDA. (Algunos miembros del equipo trabajan en Novo Nordisk, que fabrica semaglutida, aunque Clemmensen dice que se trata de una colaboración académica y no comercial).
El tratamiento de ratones con dizocilpina sola provocó efectos secundarios como sobrecalentamiento y exceso de movimiento. El conjugado péptido-fármaco era más seguro y ofrecía beneficios de pérdida de peso similares a los del tratamiento de ratones con semaglutida sola. Donde el conjugado brilló fue en ratones que recibieron una dosis previa de semaglutida: una vez que los animales alcanzaron un nivel de pérdida de peso con ese fármaco, administrarles el conjugado como tratamiento complementario redujo aún más su masa corporal. Como siguiente paso, Clemmensen y algunos colegas han cofundado Ousia Pharma, con sede en Copenhague, para llevar un fármaco candidato relacionado a ensayos clínicos. Este potencial terapéutico, llamado OP-216, tiene el beneficio adicional de imitar también al GIP además del GLP-1, dice Clemmensen.
El éxito de la actual cosecha de medicamentos contra la obesidad ha puesto el listón muy alto para las terapias de próxima generación. Pero “definitivamente hay espacio para más medicamentos y objetivos”, dice Ruth Loos, genetista de obesidad de la Universidad de Copenhague que codirigió el estudio genético de 2015 que vinculó el receptor NMDA con la obesidad. No todo el mundo pierde peso con las opciones disponibles actualmente. Y los imitadores de hormonas intestinales deben tomarse continuamente para que surtan efecto. Loos, que también ha sido consultor de la industria farmacéutica, no participó en el desarrollo del último conjugado péptido-fármaco, pero espera que anime a otros a buscar formas innovadoras de tratar la obesidad. Ya hay docenas de medicamentos para bajar de peso en la clínica (muchos de ellos dirigidos a GLP-1 y GIP) y los desarrolladores de fármacos están buscando agentes prometedores, especialmente teniendo en cuenta que se prevé que el mercado de medicamentos para bajar de peso valga la pena y alcance los 100 mil millones de dólares para 2030.
Se prevé que para 2035 más de la mitad de los adultos en todo el mundo serán obesos. Tratarlos con medicamentos contra la obesidad podría conferir ventajas para la salud más amplias, como beneficios cardiovasculares y antiinflamatorios. También se están realizando ensayos de estos medicamentos para las enfermedades renales, las enfermedades de Parkinson y Alzheimer y conductas relacionadas con la adicción, como beber y fumar.
Mullard A. Experimental obesity drug packs double punch to reduce weight. Nature 629, 733-734 (2024). doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-01433-6.
Petersen, J. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-024-07419-8 (2024).
