Las lipoproteínas que contienen apolipoproteína B (APOB) causan aterosclerosis. Se desconoce si la vasculatura es el sitio que responde inicialmente o si la dislipidemia aterogénica afecta a otros órganos simultáneamente. Giada Di Nunzio, Sanna Hellberg, Yuyang Zhang, Osman Ahmed y colegas del Departamento de Medicina Solna, División de Medicina Cardiovascular, Centro de Medicina Molecular, Instituto Karolinska, en Estocolmo, muestran que el hígado responde a una agresión dislipidémica basada en modelos inducibles de hipercolesterolemia familiar y rastreo APOB. Una transición aguda a niveles aterogénicos de lipoproteína APOB resultó en la captación por las células de Kupffer y una rápida acumulación de triglicéridos y colesterol en el hígado. La secuenciación de ARN unicelular y en masa reveló un programa transcripcional específico de las células de Kupffer que no se activaba solo con una dieta rica en grasas ni se detectaba en la función hepática estándar o en ensayos patológicos, incluso en presencia de aterosclerosis fulminante. El agotamiento de las células de Kupffer alteró la dinámica de las concentraciones de lípidos en plasma e hígado, lo que indica que estos macrófagos hepáticos ayudan a restringir y amortiguar las lipoproteínas aterogénicas al mismo tiempo que secretan factores moduladores de la aterosclerosis en el plasma. Estos resultados sitúan a las células de Kupffer como centinelas clave en la organización de las respuestas sistémicas a las lipoproteínas al inicio de la aterosclerosis.
Las lipoproteínas que contienen apolipoproteína B (APOB), incluida la lipoproteína de baja densidad (LDL), son los agentes causales de la aterosclerosis debido a su capacidad para ser retenidas, modificadas y absorbidas en sitios susceptibles de la vasculatura. El hígado es fundamental para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ACVD) porque desempeña un papel principal en la producción y eliminación de lipoproteína APOB por parte de los hepatocitos. En particular, las células hepáticas no parenquimatosas, especialmente las células macrófagas residentes de Kupffer (KC), también pueden absorber cantidades sustanciales de lipoproteínas APOB tanto en ratas como en conejos in vivo, en líneas celulares humanas y en el contexto específico de ratones hipercolesterolémicos con hemocromatosis hereditaria. Sin embargo, la respuesta del hígado y sus células constituyentes al inicio de la aterosclerosis sigue sin explorarse.
Además de su papel bien reconocido en el inicio y mantenimiento de la aterosclerosis, las lipoproteínas APOB también pueden contribuir a patologías en otros órganos, incluido el propio hígado. La enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD) describe una variedad de trastornos hepáticos que se cree que comienzan con una simple acumulación de lípidos (esteatosis) hasta una cirrosis irreversible. Las investigaciones sobre cómo los lípidos contribuyen a la MASLD se han centrado tradicionalmente en los ácidos grasos libres liberados por el tejido adiposo disfuncional. Esta visión simplificada ha sido cuestionada por las contribuciones de las lipoproteínas APOB al proceso de la enfermedad. MASLD y la aterosclerosis también comparten comorbilidades, incluida la diabetes, y ambas pueden asociarse con niveles elevados de triglicéridos y lipoproteínas APOB remanentes. Sin embargo, MASLD confiere un mayor riesgo de ACVD más allá de la suma de estos componentes individuales de una manera que no se comprende bien. La aterosclerosis y la MASLD también pueden compartir mecanismos similares de inicio de la enfermedad, ya que las lipoproteínas APOB pueden retenerse en el hígado uniéndose a los proteoglicanos de heparán sulfato (HSPG), similar a la retención subendotelial al inicio de la aterosclerosis.
Los ratones de tipo salvaje tienen niveles bajos de lipoproteínas APOB en circulación, incluso cuando se los somete a dietas ricas en grasas (HFD) de estilo occidental, y los modelos de ratón genéticos y basados en dietas comunes de MASLD a menudo carecen de un componente elevado de lipoproteína APOB. Este bajo nivel resultante de lipoproteína APOB, con el colesterol transportado en gran medida en lipoproteínas de alta densidad (HDL) no aterogénicas, excluye el examen del impacto de MASLD en la aterosclerosis en ratones de tipo salvaje. Los modelos murinos de hipercolesterolemia familiar (HF), como las cepas con deficiencia de apolipoproteína E (Apoe-/-) y con deficiencia de receptor de LDL (Ldlr-/-), que se han utilizado durante décadas en la investigación de la aterosclerosis, han demostrado recientemente su utilidad en la comprensión de MASLD. En particular, se ha demostrado un papel inflamatorio de los epítopos específicos de la oxidación que se pueden formar en las lipoproteínas en MASLD establecido y en etapa tardía.
El inicio de MASLD y, específicamente, la contribución de las lipoproteínas APOB al inicio de la esteatosis primaria permanecen en gran medida inexplorados, ya que las cepas Apoe-/- y Ldlr-/- nacen con colesterol plasmático elevado y, por lo tanto, en un estado de alostasis. Actualmente se desconoce qué células hepáticas, si es que hay alguna, responden primero a la “injuria dislipémica” causada por altas concentraciones de lipoproteínas APOB aterogénicas circulantes y si dichas respuestas putativas son protectoras o patogénicas contra la ACVD.
Los autores presentaron dos enfoques complementarios para lograr la hipercolesterolemia, ya sea con la eliminación inducible de Apoe o la sobreexpresión de la mutación humana PCSK9 D374Y. En las cepas estudiadas, la acumulación de lípidos en el hígado fue rápida, dentro de los 10 días posteriores al inicio de la dislipidemia, y estuvo acompañada de respuestas hepáticas tanto comunes como exclusivas de la cepa. Someter a los ratones a una HFD reveló una respuesta dominada por genes del sistema inmunológico que se conservaba entre cepas y se correlacionaba con los niveles de PCSK9 en el hígado humano. Al construir una cepa de ratón informador que permite el monitoreo ex vivo de la absorción de lipoproteína APOB celular y combinar esto con la secuenciación de ARN unicelular (scRNA-seq) y experimentos de eliminación, revelaron que las KC dominan la respuesta del hígado a través de la secreción de factores moduladores de la aterosclerosis, restringiendo los niveles circulantes de lipoproteína APOB. Según estos estudios, la comprensión del inicio de la aterosclerosis debería expandirse más allá de los modelos centrados en la vasculatura.
Di Nunzio, G., Hellberg, S., Zhang, Y. et al. Kupffer cells dictate hepatic responses to the atherogenic dyslipidemic insult. Nat Cardiovasc Res 3, 356–371 (2024). https://doi.org/10.1038/s44161-024-00448-6
