El estudio de asociación de todo el genoma más grande para la diabetes tipo 2 hasta el momento por Suzuki et al., que incluyó varios grupos de ascendencia, condujo a la identificación de ocho grupos de variantes de riesgo genético. Los grupos capturan diferentes vías biológicas que contribuyen a la enfermedad, y algunos grupos están asociados con complicaciones vasculares.
La diabetes tipo 2 (DT2) afecta a más de 500 millones de personas en todo el mundo, según la Federación Internacional de Diabetes (ver go.nature.com/49oyfo). La diabetes tipo 2 se desarrolla a partir de una alteración en la producción o respuesta a la insulina, la hormona que regula la concentración de glucosa en sangre. La hiperglucemia resultante (niveles elevados de glucosa) puede dar lugar a complicaciones vasculares, que suponen una enorme carga para la salud pública y tienen una morbilidad y mortalidad considerables. Los procesos biológicos que conducen al desarrollo y progresión de la DM2 son heterogéneos. Las estrategias de manejo implican enfoques de prueba y error basados en algoritmos de tratamiento que no consideran vías personalizadas hacia la enfermedad. Por lo tanto, se necesita urgentemente una comprensión detallada de los mecanismos biológicos que conducen a la diabetes tipo 2 y una mejor comprensión del riesgo de progresión a complicaciones.
Un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) compara la frecuencia de variantes genéticas (cambios en el ADN que pueden aumentar la probabilidad de desarrollar una enfermedad) entre individuos sanos y aquellos con una enfermedad, para dilucidar su arquitectura genética. La información sobre las variantes de riesgo genético se puede combinar para producir una puntuación poligénica predictiva, un agregado de los pequeños efectos de cada variante. Al seleccionar solo el grupo de variantes que está asociado con un proceso biológico específico, es posible producir una puntuación poligénica particionada (específica del proceso) que es específica para distintos impulsores mecanicistas de enfermedades y complicaciones. Una mejor comprensión de los procesos fisiopatológicos subyacentes a la DM2 podría ofrecer una ruta hacia la atención genéticamente informada.
Este trabajo es el primer resultado de la Iniciativa Global de Genómica de la Diabetes Tipo 2, que reúne a los principales grupos de investigación en el campo de la genética de la Diabetes Tipo 2. El grupo liderado por Suzuki ha realizado el mayor metaanálisis GWAS para la DM2 hasta el momento, en el que participaron 2 535 601 individuos (el 39.7% eran de ascendencia no europea), de los cuales 428 452 tenían DM2. Evaluaron la asociación de variantes de riesgo genético con rasgos conocidos relacionados con la DM2 (por ejemplo, el índice de masa corporal y las medidas de glucosa e insulina) para identificar grupos de variantes asociadas con distintos perfiles cardiometabólicos, que representan vías biológicas separadas hacia la enfermedad. Utilizaron datos genómicos funcionales de células y tejidos relevantes para la diabetes tipo 2 (como las células beta pancreáticas, que producen insulina) para comprender los procesos biológicos a través de los cuales los grupos de variantes conducen a la enfermedad. Finalmente, utilizaron estos grupos para construir puntuaciones poligénicas particionadas que probaron para determinar su asociación con complicaciones vasculares de DM2 en otros 279 552 individuos con varios ancestros, incluidas 30 288 personas con DM2.
Se identificaron 1289 variantes de riesgo genético independientes, mapeadas en 611 regiones genómicas (loci). De estos loci, 145 nunca antes se habían asociado con la diabetes tipo 2. Definieron ocho grupos mecanicistas no superpuestos de variantes asociadas con distintos perfiles de rasgos cardiometabólicos, que en conjunto destacan distintos procesos que impulsan la fisiopatología de la enfermedad, incluida la disfunción de las células beta y la obesidad. Las puntuaciones poligénicas particionadas específicas del conglomerado se asocian con la enfermedad arterial coronaria, la enfermedad arterial periférica y la nefropatía diabética terminal en todos los grupos de ascendencia, lo que pone de relieve la importancia de los procesos relacionados con la obesidad en el desarrollo de estos resultados vasculares.
Estos hallazgos demuestran el valor de integrar un GWAS de ascendencia múltiple con recursos multiómicos en tejidos relevantes para la DM2 para mejorar la comprensión de la heterogeneidad de la enfermedad y la predicción de complicaciones vasculares. Aunque este estudio reúne datos de varios grupos de ascendencia, el GWAS sigue estando sesgado hacia los individuos de ascendencia europea y no capta plenamente la diversidad genética mundial, en particular la de las poblaciones infrarrepresentadas en África, América del Sur y Central, Oriente Medio y Oceanía. Por lo tanto, los hallazgos resaltan la necesidad de aumentar la recopilación de información genética en grupos sobrere-presentados, para ofrecer oportunidades equitativas de traducción clínica para todos, según Eleftheria Zeggini, del Instituto de Genómica Traslacional del Centro Helmholtz de Múnich, Centro Alemán de Investigación para la Salud Ambiental, Neuherberg, Alemania, y Andrew P. Morris, de la Universidad de Manchester, Reino Unido.
Los autores llevan a cabo el mayor GWAS de diabetes tipo 2 hasta la fecha, incluyendo ~40% de individuos de grupos de ascendencia no europea. Emplean un método llamado metarregresión multiascendencia que les permite encontrar heterogeneidad correlacionada con la ascendencia entre cohortes. Este fue un trabajo impresionante que aporta nuevos conocimientos importantes sobre la biología de la diabetes tipo 2 e insinúa las causas de las diferencias ancestrales en la enfermedad, indica Hilary Martin, del Instituto Wellcome Sanger, Hinxton, Reino Unido.
La comunidad de investigación en genética de la diabetes tipo 2 siempre ha sido extremadamente colaborativa, lo que permitió a la Iniciativa Global de Genómica de la diabetes tipo 2 llevar a cabo el mayor GWAS de cualquier enfermedad hasta la fecha. La agregación de tamaños de muestra tan grandes permitió profundizar en los impulsores genéticos de la heterogeneidad en las causas de la diabetes tipo 2 con un detalle sin precedentes. Sin embargo, reunir datos de más de 130 estudios no es una tarea trivial y requiere la coordinación de los protocolos de análisis y la presentación de datos.
Suzuki, K. et al. Genetic drivers of heterogeneity in type 2 diabetes pathophysiology. Nature 627, 347–357 (2024).
Nature. doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-00440-x
