Las modificaciones del ADN y de las histonas se combinan en patrones característicos que delimitan las regiones funcionales del genoma. Si bien se han descrito muchos “lectores” de modificaciones individuales, la forma en que se interpretan los estados de la cromatina que comprenden firmas de modificación compuestas, variantes de histonas y ADN enlazador internucleosomal es una pregunta abierta importante. Saulius Lukauskas y colegas del Institute of Functional Epigenetics, Helmholtz Zentrum München, en Neuherberg, Alemania; del MRC Laboratory of Medical Sciences (LMS), de Londres; y del Department of Chemical Engineering, en el Imperial College de Londres, utilizaron una estrategia de proteómica multidimensional para examinar sistemáticamente la interacción de alrededor de 2000 proteínas nucleares con más de 80 dinucleosomas modificados que representan los estados promotor, potenciador y heterocromatina. Al deconvolucionar perfiles complejos de unión a nucleosomas en redes de proteínas correguladas y características nucleosómicas distintas que impulsan el reclutamiento o la exclusión de proteínas, mostraron de manera exhaustiva cómo los lectores de cromatina decodifican los estados de la cromatina. Encontraron respuestas de unión muy distintivas a diferentes características, muchos factores que reconocen múltiples características, y que las modificaciones nucleosómicas y el ADN enlazador operan en gran medida de forma independiente en la regulación de la unión de proteínas a la cromatina. El Atlas de Modificación de la Regulación por Estados de la Cromatina (MARCS), proporciona herramientas de análisis en profundidad para interactuar con estos resultados y avanzar en el descubrimiento de los principios fundamentales de la regulación del genoma por los estados de la cromatina.
Casi todo el material genético de las células eucariotas se almacena en el núcleo en forma de cromatina, un complejo de nucleoproteínas que comprende ADN, histonas y otros factores estructurales y reguladores. El ADN y las histonas tienen modificaciones químicas que tienen un papel central en la regulación de la cromatina, ya sea afectando directamente a la estructura de la cromatina o reclutando proteínas lectoras que median eventos posteriores a través de dominios de unión especializados. Las modificaciones de la cromatina rara vez ocurren de forma aislada, sino que existen en combinaciones específicas en histonas o nucleosomas, a menudo también involucrando variantes de histonas. Dado que estas combinaciones están altamente correlacionadas y son predecibles, constituyen la base para las definiciones de “estados de cromatina” que se utilizan para anotar regiones funcionales en el genoma como potenciadores, promotores, cuerpos génicos y heterocromatina.
La mayoría de los reguladores de la cromatina contienen varios dominios de unión a modificaciones, lo que indica que el reconocimiento de múltiples modificaciones es una función integral de muchas proteínas nucleares. Sin embargo, aunque a menudo se conocen bien los lectores de modificaciones individuales, solo se conocen pocos factores que reconozcan modificaciones múltiples. Por lo tanto, no está claro cómo se interpretan los complejos patrones de modificación combinatoria subyacentes a los estados de la cromatina.
Lukauskas, S., Tvardovskiy, A., Nguyen, N.V. et al. Decoding chromatin states by proteomic profiling of nucleosome readers. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07141-5.
